CAR T 细胞疗法

概述

CAR-T 细胞疗法是一种癌症治疗方法，该疗法从身体内提取出细胞并对其进行基因改造，使其能够对抗癌症。它通常用于治疗影响血细胞的癌症，例如某些类型的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

CAR-T 细胞疗法代表嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法。这种治疗属于免疫疗法。癌症免疫疗法利用身体免疫系统来攻击癌细胞。

制造 CAR-T 细胞始于采集患者自身的 T 细胞。T 细胞（又称 T 淋巴细胞）是一种白细胞。T 细胞是身体免疫系统中的关键角色，因为它们能够识别并攻击不属于身体的细胞，例如病菌和癌细胞。

对于 CAR-T 细胞疗法，使用被称为白细胞去除的过程从血液中采集 T 细胞。在实验室中，这些 T 细胞经过改造，可以产生被称为嵌合抗原受体（CAR）的合成蛋白。

这些经过改造的细胞被称为 CAR-T 细胞。这些细胞在实验室中被扩增至较大数量，然后输回患者的血液中。

合成的 CAR 使 T 细胞能够与癌细胞上的特定蛋白质（称为抗原）结合。这种结合激活 T 细胞以杀死癌细胞。凋亡的癌细胞会触发针对癌症的进一步免疫反应。此外，CAR-T 细胞可以在身体内持续增殖，产生持久的抗癌效果。

CAR-T 细胞疗法类型

可以制造不同的 CAR 来靶向癌细胞表面的不同抗原。美国食品药品管理局（FDA）已批准使用多种 CAR-T 细胞疗法。这些治疗方法的一些示例包括：

• 替沙仑赛（Kymriah）。 替沙仑赛靶向儿童和成人 B 细胞性急性淋巴母细胞白血病、大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中的 CD19 抗原。替沙仑赛也被称为 tisa-cel。
• 阿基仑赛（Yescarta）。 阿基仑赛靶向大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中的 CD19 抗原。阿基仑赛也被称为 axi-cel。
• Brexucabtagene autoleucel（Tecartus）。 Brexucabtagene autoleucel 靶向套细胞淋巴瘤和成人 B 细胞性急性淋巴母细胞白血病中的 CD19 抗原。Brexucabtagene autoleucel 也被称为 brexu-cel。
• Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）。 Lisocabtagene maraleucel 靶向大 B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤中的 CD19。Lisocabtagene maraleucel 也被称为 liso-cel。
• Idecabtagene vicleucel（Abecma）。 Idecabtagene vicleucel 靶向多发性骨髓瘤中的 B 细胞成熟抗原（BCMA）。Idecabtagene vicleucel 也被称为 ide-cel。
• Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）。 Ciltacabtagene autoleucel 靶向多发性骨髓瘤中的 BCMA。Ciltacabtagene autoleucel 也被称为 cilta-cel。
• Obecabtagene autoleucel（Aucatzyl）。 Obecabtagene autoleucel 靶向成人 B 细胞性急性淋巴母细胞白血病中的 CD19。Obecabtagene autoleucel 也被称为 obe-cel。

这种对特定抗原具有特异性的能力使 CAR-T 细胞疗法区别于其他 T 细胞疗法，例如肿瘤浸润淋巴细胞和 T 细胞受体疗法。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法使用您自身的白细胞来对抗癌细胞 - 通常在实体瘤背景下。在这种情况下，身体内的一些白细胞已经识别并附于癌细胞上；只是它们的数量可能不足以战胜癌症。这些白细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞。TIL 疗法从通过手术切除的癌症部分中提取这些白细胞。这些细胞在实验室中培养，然后回输至身体内对抗癌症。

T 细胞受体（TCR）疗法从人血液中提取 T 细胞，类似于 CAR-T 细胞疗法。与 CAR-T 细胞疗法中的 T 细胞不同，TCR 疗法中的 T 细胞经过改造，可表达天然 T 细胞受体，该受体能识别癌细胞内部的蛋白质，而不仅仅是表面的蛋白质。TCR 疗法已用于治疗实体瘤。TCR 疗法可靶向 CAR-T 细胞疗法无法达到的抗原。

CAR-T 细胞疗法也不同于干细胞移植（SCT）。干细胞移植的另一个术语是骨髓移植。接受干细胞移植的人接受健康骨髓干细胞。当干细胞由他人捐献时，这被称为异基因 SCT。当使用的干细胞是患者自己的细胞时，这被称为自体 SCT。

目的

CAR-T 细胞疗法用于治疗影响血细胞的癌症。这包括某些类型的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

当癌症出现以下情况时，可能会建议进行 CAR-T 细胞疗法：

• 对其他治疗无反应，又称难治性癌症。
• 在首次治疗后 12 个月内复发，或在几次既往治疗后复发，又称复发性癌症。

CAR-T 细胞疗法被批准用于治疗以下癌症的复发：

• B 细胞性急性淋巴母细胞白血病。 这种类型的血癌是儿童中最常见的癌症。
• 慢性淋巴细胞白血病。 这种白血病的进展比其他白血病慢。最常见于老年人。
• 某些 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。 淋巴瘤是影响淋巴系统中白细胞的癌症，淋巴系统是由器官、腺体、血管和称为淋巴结的细胞簇组成的网络。可以把 CAR-T 细胞疗法作为治疗选项的 B 细胞淋巴瘤包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤和原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤。它们还包括高级别 B 细胞淋巴瘤、非特指的侵袭性 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。
• 多发性骨髓瘤。 这种并不常见的血癌会影响骨髓。癌症在一种被称为浆细胞的白细胞中形成。

CAR-T 细胞疗法可能并不适合每个被诊断出患有这些癌症之一的人。与癌症团队讨论治疗的风险和益处。另外请记住，CAR-T 细胞疗法正在针对许多不同类型的癌症不断发展，有时还处于临床试验阶段。询问团队是否有适合您的临床试验。

风险

与其他癌症治疗一样，CAR-T 细胞疗法也存在风险，包括长时间等待和可能需要住院的严重副作用。一些副作用可能危及生命，因此医护团队在治疗期间和治疗后会仔细观察这些副作用。

长时间等待

您可能需要等待长达两个月的时间，让您的 T 细胞在实验室中完成改造。等待这么长时间可能会增加癌症进展的几率。

炎症副作用

治疗输注后，体内大量的 CAR-T 细胞有助于刺激免疫反应。这反过来又会升高炎症水平。

炎症增加有时会引起一组被称为细胞因子释放综合征（CRS）的症状。症状可能包括：

• 高热。
• 心率加快。
• 低血压。
• 低血氧。
• 皮疹。
• 头痛。
• 身体疼痛。

严重的细胞因子释放综合征可能致命，尽管这种情况很罕见。

还有一种罕见的并发症则是另一种可能致命的炎症反应。这可能发生在已经从细胞因子释放综合征康复或对其做过治疗者。症状包括血液中铁水平高、血细胞计数低、凝血问题、肝酶水平高和器官衰竭。这组症状有一个很长的名称：免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）。

炎症副作用有相应的治疗方法。

神经系统副作用

CAR-T 细胞很小，可以穿过血脑屏障。这个屏障是一层将脑的血液供应与其他脑组织分隔开的保护膜。

被激活的 T 细胞可能在脑和中枢神经系统内引起一组症状，即免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

症状通常包括：

• 意识模糊。
• 记忆困难。
• 过度困倦。
• 说话困难。
• 昏厥。
• 手足麻木。
• 癫痫发作。
• 脑肿胀。

更严重的 ICANS 形式可能会导致运动问题、癫痫发作和脑肿胀。

这些副作用也有相应的治疗方法。

血细胞计数低和感染

接受 CAR-T 细胞疗法后，您感染的几率会较高。这是因为治疗会降低您的血细胞计数（包括白细胞），从而削弱您的免疫系统。

治疗刚结束后，人们更有可能发生细菌性感染。这些通常发生在第一个月。治疗后，发生病毒感染（例如感冒或其他呼吸道疾病）的风险增加甚至可能持续一年。也可能发生严重感染，包括 COVID-19 感染。人们可能会发生严重真菌感染，但这并不常见。

采取额外措施尽可能减少病菌传播会有所帮助。预防措施可能包括勤洗手、限制与病人接触以及避免食用未煮熟或生的食物。

癌症复发

CAR-T 细胞疗法面临的挑战之一是，癌细胞会随时间推移而发生变化，以适应新的环境和治疗。例如，癌细胞会产生与治疗靶向抗原不同的抗原。具有这些其他抗原可能使癌细胞逃脱免疫系统并持续增殖。科学家希望能研发出可一次靶向多种抗原或连续靶向抗原的治疗方法。

继发性癌症

在接受 CAR-T 细胞疗法的五年内，少数人患上了其他类型的血液或骨髓癌症。但目前尚不清楚这是 CAR-T 细胞疗法所致，还是他们接受的其他治疗（例如化疗）所致。由于这些进展很罕见，CAR-T 细胞疗法的益处可能大于继发性癌症的风险。

如何进行准备

CAR-T 细胞疗法通常在专门的医疗中心提供。如果您患有血癌且对治疗无反应或已复发，癌症医生可能会将您转诊给专门从事 CAR-T 细胞疗法的医院。

评估和规划

在医院，您会与一位专科医生或专科医生团队会面，以确定 CAR-T 细胞疗法是否适合您。该团队会审查您健康状况的各个方面，包括您的病史、诊断、癌症分期以及您可能接受过的既往治疗。大多数人在初步讨论后还需要接受额外的血液检查、影像学扫描和其他检查。

CAR-T 细胞疗法专科医生可以根据您的情况，帮助您评估 CAR-T 细胞疗法的风险和益处。您还可能会被建议参加临床试验或接受可能对您更有帮助的其他治疗。

此初步评估大约需要一周时间。如果您决定接受该疗法，请预留从转诊至治疗结束共计数月的治疗时间。在不同阶段（尤其是在 T 细胞输注期间和之后）需保持在医院附近。这可能需要暂时搬迁。

大多数提供 CAR-T 细胞疗法的医院都要求您在输注期间和之后有照护者陪同。如果您不在医院，此照护者需要每天 24 小时陪伴在您身边。照护者可以：

• 带您往返就诊地点并帮助您处理日常事务。
• 观察您是否出现副作用。
• 如果您需要帮助，请联系医护团队。
• 为您争取权益。
• 提供实际和情感支持。

通常，这些医院有专门的团队来帮助您处理 CAR-T 细胞疗法的不同方面。这可能包括了解治疗方法、获得保险批准、安排交通和寻找住房。

T 细胞采集

如果 CAR-T 细胞疗法是适合您的治疗方法，下一步是采集您的 T 细胞。在此步骤中，您需要前往将要接受治疗的医院。这次就诊通常是门诊就诊，这意味着除非出于您的安全和健康考虑有必要住院，否则您无需住院。

在此步骤之前，医护团队可能会让您停止任何可能对您的 T 细胞产生负面影响的治疗，例如化疗、免疫抑制药物或类固醇。医护团队还会暂停任何可能增加您出血风险的血液稀释药物。

采集 T 细胞的过程被称为白细胞去除。对于一些人来说，使用一种置于手臂静脉中的细软管（称为导管）取出细胞。对于其他人，最佳选择是通过置于胸部或颈部大静脉中的导管来采集细胞。

导管连接到一台机器上，该机器从抽出的血液中过滤出 T 细胞，然后将剩余血液输回您的身体。此过程可能需要数小时。大多数人在一次采集过程中就能采集到足够的白细胞。

该程序后您可能会感到疲倦，但之后您应该能够回家。

T 细胞的实验室改造

一旦收集到您的 T 细胞，它们就会被送到一个特殊的实验室。实验室专业人员会改造这些细胞，以靶向您的癌症产生的特定抗原。总制造时间通常需要大约两周，但也可能长达几个月。

桥接疗法

在您等待期间，您可能需要接受所谓的桥接疗法。这是一种用于在您的 CAR-T 细胞准备好之前将癌症生长速度控制在最低的治疗方法，例如化疗、免疫疗法或放射疗法。

休息并为输注做准备

大多数人在 T 细胞改造期间可以回家。请遵循医护团队提供的医嘱，在此期间照顾自己。如果有任何新症状或加重症状，或是您的健康状况发生变化，请告知医护团队。

您可以利用这段时间来最终确定计划。输注准备、输注本身以及输注后的护理是一个连续过程，中间没有间隔。一旦开始准备输注，请计划在治疗医院附近停留数周至数月。

可能出现的情况

您的 CAR-T 细胞完成制备后，会被送回您的治疗机构，准备进行输注。您和照护者需要在这段时间留在治疗医院附近。如果您家不在附近，您可能需要搬到离医院较近的地方。

CAR-T 细胞输注前

在输注前约五天，医护团队会重新评估您的健康状况，以确保您已为治疗做好准备。医护团队还希望确保您没有对抗任何活动性感染。这样可以避免使您的免疫系统负担过重。如果您仍然适合接受该疗法，您将在三天内每天接受化疗。您可能听说过这个被称为淋巴细胞清除化疗的过程。这是为了降低您现有的 T 细胞水平，为新 CAR-T 细胞腾出空间。这也有助于尽可能减少您的免疫系统产生的抗 CAR 反应。

淋巴细胞清除化疗通常是门诊程序，除非需要住院。

如果您出现化疗副作用，请务必告知医护团队。可能有些治疗方法可以减轻副作用并让您感觉更舒服。

化疗后，您通常有几天的时间休息。CAR-T 细胞团队会为您提供有关后续措施和何时输注的说明。

CAR-T 细胞输注期间

在您输注当天，CAR-T 细胞团队会与您会面。医护团队会进行一些检查，以确保您的健康状况稳定且无感染。

CAR-T 细胞通过静脉输注。该程序可以作为门诊程序进行，或者您也可以入院。输注是无痛的。该程序期间您处于清醒状态。通常需要约 30 至 90 分钟，有时仅需 15 分钟。然而，请计划留出数小时用于输注就诊，以便在输注前后提供护理。

CAR-T 细胞输注后

一些人在输注后立即出现轻度反应，例如发热、瘙痒和胃部不适。

并非每个人都有反应。反应并不是治疗生效或无效的体征。

通常，CAR-T 细胞团队会在输注后立即告知您是否需要留在医院。

在接下来的几周内，CAR-T 细胞会在您的体内生长和增殖。这可能会导致炎症副作用以及对脑和神经系统的影响。在此期间，医护团队会密切观察您并进行日常检查。这样做可帮助医护团队及早发现和治疗对 CAR-T 细胞疗法的可能危及生命的反应。根据您的身体对输注的反应，您可能需要住院，也可能不需要住院。

监测可能包括：

• 体格检查。 开始时，您可能需要每天接受一次或多次体格检查。
• 血液检测。 可能会每天抽取您的血液来检查血细胞计数。血液检测可以显示感染或其他可能问题的体征。
• 简单任务。 可能会要求您每天做几次简单的任务，例如写下您的名字或造简单的句子。可能会询问您今天的日期或其他事实。执行这些步骤可以帮助医护团队了解您是否对输注的 T 细胞表现出神经毒性反应的早期体征。

如果您不在医院，照护者应每天 24 小时陪伴在您身边。医护团队会告诉您可以和不可以进行哪些活动，并提供任何饮食限制。例如，输注后较长时间内您不能开车。

结果

CAR-T 细胞疗法的效果可能需要时间才能显现出来。请咨询医护团队，了解您何时能知道治疗效果如何。在恢复期间，您需要进行癌症检查，并与专科医生会面以审查结果并制定未来的护理计划。

一旦您的健康状况稳定（通常在输注后约一个月），您就可以回家了。回家后，当地医护团队将接管您的护理。当地医护团队会继续监测您是否有感染和任何持续存在的副作用。

在 CAR-T 细胞疗法后的第一年，请计划在您接受治疗的医院进行频繁的随访。接受 CAR-T 细胞疗法后，您可能需要进行数月至数年的持续护理。

除后续护理外，还应就与 CAR-T 细胞疗法无关的常规医疗保健和健康问题到初级医护团队处就诊。如果您的健康状况发生变化或对 CAR-T 细胞疗法有疑问，请告知 CAR-T 细胞医护团队的成员。

临床试验

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