普拉德-威利综合征

妙佑医疗国际小儿内分泌科 Siobhan T. Pittock（医学学士、外科学士）：大家好，我是 Siobhan Pittock，妙佑医疗国际的一名小儿内分泌科医生。今天我想和大家聊聊普拉德-威利综合征，这是一种罕见的遗传病，大约每 3 万例活产便有一个病例。它由染色体 15q11 缺少模式衍生基因表达所致。这种状况的特征是肌张力极差，导致松软婴儿进食不佳，将来还会由于食欲过盛、身材矮小和性腺功能低下而导致肥胖症。这些儿童需要由多名分科专家进行护理，而在他们的整个儿童期和青春期护理计划中，小儿内分泌科医生发挥着核心作用。这是因为这种状况不幸与多种内分泌问题有关。这些儿童普遍身材矮小。如果不予治疗，患有普拉德-威利综合征的男孩在步入成年之后的最终平均身高仅为 1.63 米，女孩约为 1.50 米。他们之所以身材矮小，是由生长激素缺乏症和性腺功能减退的共同作用所致，因而错过了青春期生长突增期。

普拉德-威利综合征是一种经 FDA 批准的生长激素治疗指征，儿童通常对这种治疗反应良好。尽管最初只针对普拉德-威利综合征导致的身材矮小指征，但在采用生长激素治疗之后，我们发现这种治疗不仅能够增加最终成人身高，还有其他好处。儿童的肌张力得到了改善，因而促进了运动发育。他们的骨矿物质密度累计值升高，瘦体重与脂肪量的比例得到改善。此外，对生长激素缺乏症成人患者进行的一些短期研究表明，他们的瘦体重和肌张力也都得到了改善。

普拉德-威利综合征引发的另一种严重内分泌疾病是性腺功能减退。性腺功能减退会影响患有普拉德-威利综合征的男孩和女孩。对于两种性别，普拉德-威利综合征都是造成性腺功能减退的主要原因之一，但男孩还会出现一定程度的原发性睾丸功能障碍。因此，这些儿童经常错过正常的青春期，而我们则通过逐步引入性类固醇尽可能地模拟正常的青春期。我们通过经皮注射或肌肉注射将睾酮输入男孩体内，通过口服或经皮注射将雌激素输入女孩体内。步入成年之后，这些患者的性腺功能减退通常并不会消失，因此同样需要治疗。女孩的雌激素水平通常高于我们的预期，这是因为她们患有肥胖症。她们的雄激素分泌速度缓慢，因此雌激素水平不像我们在其他的性腺功能减退病例中预期的那样低。从生育能力的角度来看，患有普拉德-威利综合征的女性依然能够生育，但没有报道显示男性患者能够生育。

普拉德-威利综合征患者面临的另一个主要临床问题是肥胖症。事实上，这些儿童在婴儿期往往偏瘦，这是因为肌张力差导致进食不良，但在学步期到童年，他们的肌张力会得到改善，使他们能够正常饮食并且食欲大增。如果不予控制，患有普拉德-威利综合征的儿童平均消耗大约三倍于同龄人的卡路里。不过，肥胖症并不仅仅是卡路里摄入过多所致，他们还会由于肌张力差而减少能量消耗。遗憾的是，普拉德-威利综合征导致的肥胖症一直很难治疗。研究人员进行过多种药物试验，但效果不佳。医生们曾经尝试对少数患者进行手术，但同样收效甚微，主要原因在于，患者在术后依然会食欲过盛或胃口奇大。事实上，针对普拉德-威利综合征患者的手术经验还表明，这些患者的很多并发症也不允许手术。

在接受了减肥手术的普拉德-威利综合征患者当中，比较常见的一种并发症是胃穿孔，而原因不过是因为他们在术后依然胃口奇大、不断进食，以及手术部位穿孔。实际上，管理肥胖症的主要手段是节食和运动，有些高强度的饮食干预计划被证实非常有效。

这些患者面临的另一个医疗问题是骨质疏松症。骨质疏松症也可能是由多种原因造成的，这些儿童会出现生长激素缺乏症，而这种病症已知会增加骨质疏松症的风险。他们还会出现性腺功能减退，这是引发骨质疏松症的另一个风险。他们的肌张力也会变差，这同样是造成骨质疏松症的另一个风险因素。因此，在童年时期，如果存在生长激素缺乏症和性腺功能减退，我们会尝试进行治疗，并在患者力所能及的情况下鼓励他们进行负重运动。我们还认为，适量摄入钙和维生素 D 非常重要，对于所有其他青少年也是如此。在成年时期，需要筛查骨质疏松症，如果骨矿物质密度低于预期或呈下降趋势，并且患者缺乏生长激素，则医务人员应当考虑实施生长激素治疗，或者治疗性腺功能减退。

在使用生长激素多年以后，有多个病例报告声称，接受生长激素治疗的普拉德-威利综合征儿童患者发生猝死，而且这些患者通常患有轻度上呼吸道疾病。这很令人担忧。很明显，人们担心生长激素会增加猝死的风险。事实上，迄今没有任何关于猝死综合征的比率数据，后来收集的数据似乎表明，这类儿童猝死的风险的确有所增加。为了找出导致猝死的潜在原因，相关人员开展了一些睡眠研究，研究表明，这类儿童出现呼吸暂停和呼吸不足的比率的确很高，其中既包括中枢性的，也包括阻塞性的呼吸暂停和呼吸不足问题。在生长激素治疗前后开展的研究表明，生长激素似乎并不会导致睡眠呼吸紊乱加重。由于普拉德-威利综合征会导致如此之高的睡眠呼吸紊乱发病率，我们认为这类儿童必须接受睡眠专家评估，这一点很重要；而且我们的很多普拉德-威利综合征患者实际上都能够从持续气道正压通气（CPAP）或双相气道正压通气（BiPAP）获益。

在寻找导致普拉德-威利综合征患者猝死的潜在原因时，还出现了另一个担忧：由于这类儿童存在其他的下丘脑问题，因此可能有肾上腺功能不全的情况，而且多项小规模研究表明，较大比率的患者未能通过美替拉酮测试，这也表明他们的确存在某种程度的肾上腺功能不全。迄今尚未开展这方面的大规模研究，但有一点毋庸置疑，这似乎是一种低风险的治疗，可能为患者带来极大的益处，因此我提倡在并发疾病期间，使用应激剂量的类固醇治疗这些普拉德-威利综合征儿童患者。

尽管生长激素一开始就被 FDA 批准用于治疗普拉德-威利综合征导致的身材矮小问题，但在我们使用生长激素以来进行的更多近期研究表明，生长激素不仅能够治疗身材矮小的问题，还能带来其他益处。儿童的肌张力也得到了改善，因而促进了幼儿的运动发育。它们还能提高骨密度，增加瘦体重，从而提高瘦体重脂肪比。多项短期研究和患有生长激素缺乏症的普拉德-威利综合征成人患者也表明，患者瘦体重增加，骨矿物质密度增大。因此，对于普拉德-威利综合征患者来说，生长激素已成为一种非常重要的治疗形式，不仅能够让担心最终成人身高的患者受益，还可能提供其他多种疗效。

总而言之，普拉德-威利综合征是一种复杂的医疗问题。很多内分泌问题都与这种障碍有关，这类儿童患者在童年时期就需要遵循小儿内分泌科医生以及多名其他分科专家的医嘱。