Nova mutação genética é a causa mais comum de formas familiares de demência frontotemporal e de esclerose lateral amiotrófica

29 de Dezembro de 2011

JACKSONVILLE, Flórida — Pesquisadores norte-americanos, liderados por neurocientistas da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, descobriram uma anormalidade genética que, segundo eles, é a causa mais comum de duas formas diferentes mas familiais de doença neurodegenerativa &mcash; demência frontotemporal (DFT) e esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença de Lou Gehrig. Na edição online de 21 de setembro do jornal Neuron, eles escrevem que uma mutação incomum — uma sequência curta do DNA que é repetida milhares de vezes — foi encontrada em quase 12% das amostras de DFT familial e mais de 22% das amostras de ELA familial estudadas.

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Este "defeito" também é o maior fator de risco detectado até agora para as formas mais comuns, não hereditárias e esporádicas dessas doenças. Foi encontrado em 3% das amostras de DFT esporádica e 4% das amostras de ELA esporádica, na maior série de estudos clínicos da Mayo.

"Essa descoberta pode levar à maior compreensão sobre como estas duas doenças neurodegenerativas se desenvolvem. Além de poder nos indicar novas maneiras de tratar nossos pacientes", diz a pesquisadora sênior Rosa Rademakers, Ph.D., neurocientista da Clínica Mayo de Jacksonville.

A DFT é a segunda forma mais comum (depois da doença de Alzheimer) de início precoce de demência neurodegenerativa. Apresenta como características, mudanças de personalidade, comportamento e linguagem, devido à perda de massa cinzenta no lobo frontal do cérebro. A ELA destrói as células do motoneurônio que controlam atividades essenciais dos músculos, tais como falar, andar, respirar e deglutir. Normalmente, ela se torna fatal, após três a cinco anos de seu início.

Os pesquisadores descobriram recentemente similaridades entre os dois distúrbios: até a metade dos pacientes com ELA experimentam sintomas da DFT e, da mesma forma, até metade dos pacientes com DFT desenvolvem sintomas clínicos da disfunção dos motoneurônios observados na ELA. As duas doenças podem também ocorrer na mesma família.

Diversas equipes de pesquisa, entre as quais uma da Clínica Mayo de Jacksonville, descobriram recentemente uma pista importante para uma ligação genética. Estudos genéticos apontaram para uma região no cromossomo 9 para formas hereditárias e também esporádicas de ELA e DFT, mas ninguém havia conseguido encontrar a mutação até agora.

"Como todos os métodos de rotina de análise genética haviam falhado na busca da imperfeição genética nessa região, suspeitamos que a imperfeição poderia ser uma expansão rara de repetição do DNA e, assim, procuramos especificamente por uma", diz a principal pesquisadora do estudo Mariely DeJesus-Hernandez. A equipe de pesquisa liderada pela Mayo descobriu uma área do DNA que, em indivíduos saudáveis, é normalmente repetida de 2 a 23 vezes, mas, em pacientes com ELA ou DFT, é repetida de 700 a 1.600 vezes.

A repetição de C e G (dois dos nucleotídeos que compõem o código genético) foi encontrada em um gene chamado C9ORF72, que não tem uma função conhecida e cujo papel na doença permanece um mistério.

"Acreditamos que, quando o gene imperfeito é transcrito em molécula do RNA mensageiro, a seção ampliada de repetição faz o RNA se ligar fortemente a certas proteínas, formando agregados nas células do cérebro", diz Rosa Rademakers.

"Ao aglutinar essas proteínas, o RNA anormal pode impedir essas proteínas de executar suas funções normais na célula", ela diz. "Ainda não temos um quadro completo sobre como isso leva à DFT e à ELA, mas temos uma nova e estimulante direção a seguir para descobri-lo", afirma.

Uma equipe dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos identificou, em pesquisa independente, a mesma expansão da repetição como a causa genética da DFT e da ELA e o seu estudo é relatado na mesma edição do Neuron.

A neurocientista Rosa Rademakers afirma que essa imperfeição genética explica uma quantidade substancial de pacientes com DFT e ELA familiais. "Mais importante que isso, esse é o único gene comum já encontrado que afeta claramente as duas doenças", diz a neurocientista da Mayo. Por que alguns pacientes desenvolvem a DFT e outras ELAs, apesar de portarem as mesmas imperfeições genéticas, é uma pergunta ainda sem resposta e será uma área importante para futuras pesquisas.

Além dos pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville e de Minnesota, o estudo teve como colaboradores pesquisadores da Universidade da Columbia Britânica (Canadá), da Universidade da Califórnia, em San Francisco, e da Universidade da Califórnia, em Los Angeles. Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

A pesquisa da Clínica Mayo de Jacksonville foi financiada pelo Instituto Nacional para o Envelhecimento, pelo Instituto Nacional para Doenças Neurológicas e Derrame Cerebral e pela Associação da ELA.

A Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, firmou um acordo de colaboração e patrocínio com a SK Biopharmaceuticals, de Seul, Coreia do Sul, para o desenvolvimento de novas formas de tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA) – ou doença de Lou Gehrig. A colaboração marca uma nova abordagem no combate à doença, cuja cura tem sido difícil, conforme demonstrado em estudos clínicos recentes.

Para mais informações sobre tratamento de demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças neurodegenerativas na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou envie um email para intl.mcj@mayo.edu.

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