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Mayo Clinic descubre mutación que causa remisión de mal plegamiento proteico

Polimorfismo incita amiloidosis

10 de Mayo de 2010

ROCHESTER, Minnesota — La amiloidosis de cadena liviana, enfermedad mortal por mal plegamiento proteico, es consecuencia de múltiples mutaciones en células que deberían proteger al organismo humano; pero que, en su lugar, envían conjuntos mal plegados de proteínas por el torrente sanguíneo que potencialmente pueden destruir el corazón, riñones, hígado y otros órganos. Los científicos de Mayo Clinic identificaron una de estas mutaciones y revelaron que esta posición alterada de la molécula es tan importante como su forma irrepetible. Los descubrimientos aparecen en la edición actual de la revista Structure.

AVISO SOBRE EL VIDEO: Otros recursos para video y audio, incluso el fragmento de una entrevista con la Dra. Marina Ramírez-Alvarado en el que describe la investigación, están disponibles en el blog noticioso de Mayo Clinic.

"Esta es una afección generalmente mal diagnosticada porque se parece a varias otras comunes que afectan diferentes órganos", acota la Dra. Marina Ramírez-Alvarado, bioquímica de Mayo Clinic y autora experta del estudio. "Inicialmente, se la puede identificar con una simple prueba de sangre y un análisis de aspirado graso. Después, sólo es posible tratar los síntomas, pues por el momento no existe cura".

Anualmente en Estados Unidos se diagnostica amiloidosis a aproximadamente dos mil pacientes. El promedio de supervivencia después del diagnóstico es de alrededor de 3 años. Las moléculas de inmunoglobulina producidas en células de la médula ósea están sujetas a mutaciones que ocasionan que las proteínas no pleguen bien. Básicamente, lo que ocurre es que donde debería haber una configuración fija de aminoácidos, se produce un caos (en los modelos aparece como una pelota retorcida de "fideos"), que luego acumula más hebras fibrosas llamadas fibrilos. Esas proteínas mal plegadas viajan por el torrente sanguíneo acumulando fibrilos que obstruyen la ósmosis y otros procesos de filtración en el hígado, riñones y corazón, hasta terminar enfermando a alguno de los órganos.

Los científicos de Mayo estudiaron las cadenas livianas normalmente compuestas por células B del plasma como parte del mecanismo protector de la inmunidad, presentes en la médula ósea. A través de una combinación de cristalografía, espectroscopia por resonancia magnética nuclear y bioinformática, lograron tanto determinar la forma de la superficie de la molécula implicada con una mutación, como deducir que constantemente cambiaba de posición, de 90 a 180 grados desde la posición normal de la proteína funcional comparable.

Dicho realineamiento ocasiona que la molécula pierda su naturaleza protectora y los nuevos contactos moleculares promueven la formación del amiloide. Dicho proceso se presenta en 85 por ciento de pacientes con amiloidosis. En este caso específico, los científicos lograron identificar que la mutación llamada sustitución Tyr-His en la reconfiguración de la posición 87 de la proteína, era la alteración que promovía el desarrollo de fibrilos. Los científicos indican que si bien esta es solamente una de varias mutaciones posibles, constituye el principio del camino hacia la identificación de objetivos para futuros fármacos que traten una afección que, de otra manera, es mortal.

En el estudio participaron también las doctoras Elizabeth Baden y Barbara Owen de Mayo Clinic, así como los doctores Francis Peterson y Brian Volkman de la Escuela de Medicina de Wisconsin en Milwaukee. Los Institutos Nacionales de Salud y Mayo Clinic financiaron la investigación.

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