Pesquisadores da Mayo Clinic descobrem segredos genéticos em câncer de rim comum

29 de Dezembro de 2010

JACKSONVILLE — Ao examinar a expressão de cada gene humano em carcinoma de células renais tipo células claras (ccRCC), em comparação com células renais normais, pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, na Flórida, descobriram assinaturas do gene que, segundo eles, explicam muito da biologia desse câncer renal comum e difícil de tratar.

Na edição de 18 de maio do jornal médico PLoS ONE, os pesquisadores relatam que descobriram: uma assinatura de via biológica do ccRCC para um grupo de genes alterados, que dá a esse tipo distinto de câncer a aparência de "célula clara"; outros genes que conferem propriedades parecidas as de células-tronco ao câncer; e um conjunto de genes-mestres, perdidos no ccRCC, que provavelmente impele o desenvolvimento inicial do câncer, segundo acreditam.

"O entendimento desses genes e as vias que eles regulam pode trazer percepções valiosas sobre como tratar o ccRCC", diz o hematologista e oncologista Han W. Tun, M.D., autor principal do estudo.

Esse tipo de câncer representa 80% dos casos de câncer de rim e é, com frequência, resistente a tratamentos com quimioterapia e radiação, diz o médico. Ele é responsável por apenas 3% de todos os casos de câncer nos Estados Unidos, mas é a sexta maior causa de morte por câncer.

"Até esse ponto, o ccRCC era um grande mistério, mas agora dispomos de novos e estimulantes indícios que parecem revelar a origem e o desenvolvimento desse tipo de câncer", diz o pesquisador sênior John Copland, Ph.D., um biólogo especializado em câncer.

A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas do Departamento Médico da Universidade do Texas em Galveston, usou uma análise abrangente de todos os genes do genoma, para observar a expressão de cerca de 25.000 genes no genoma humano. A tecnologia "chip do gene" mede a quantidade de RNA mensageiro (mRNA) que é transcrito de genes, como parte do processo de produção de proteínas.

Eles usaram essa ferramenta para medir os níveis de mRNA de cada gene em amostras de tecidos retiradas de rins que foram removidos de 10 pacientes com ccRCC. Os rins foram removidos durante cirurgias e continham tanto tecidos normais, quanto tumores, de forma que os cientistas compararam a expressão do genes nos dois casos, para verificar que genes no câncer estavam expressados em excesso ou de forma insuficiente, em comparação com células normais.

Os pesquisadores descobriram que 13.729 genes apresentavam expressão alterada no câncer — um número que John Copland interpreta como "simplesmente espantoso, especialmente para se tentar desenvolver novos tipos de tratamento e entender as causas do câncer de rim". Os pesquisadores usaram um software original, que agruparam esses genes em vias biológicas significativas — o que os ajudou a descobrir os genes-mestres. Cada um desses genes-mestres regula centenas de genes "corrente abaixo".

Os pesquisadores confirmaram essa descoberta da expressão do gene em 20 rins removidos de outros pacientes com ccRCC. A seguir, eles confirmaram a expressão em nível de proteína em rins retirados de um grupo diferente de 50 pacientes com ccRCC. Para garantir relevância biológica, os pesquisadores, então, fizeram rins vivos normais e células de ccRCC se desenvolver em meio de cultura e conduziram experimentos.

Descobriram o seguinte, entre outras coisas:

• As três principais vias biológicas encontradas incluíram genes que regulavam a função normal dos rins, bem como funções metabólicas perdidas no ccRCC. Os genes em vias imunes também eram expressados em excesso.
• Uma assinatura de expressão do gene, responsável por adipogênese, que é a acumulação de glóbulos de gordura dentro da células, que é a razão da aparência "clara" do ccRCC. Usando uma técnica original de cultura de células, eles tornaram linhas de células de ccRCC em "células claras" granjeadoras de gordura, imitando o que acontece em pacientes. Em células normais idênticas de pacientes, não há produção de gordura.
• A perda de quatro genes de fator transcripcional do desenvolvimento no ccRCC, que são importantes para o desenvolvimento normal dos rins. Um desses genes, o GATA3, controla muitos genes, através de regulação transcripcional do crescimento da célula, função imune e inibição da adipogênese. Sua perda é reconhecidamente crítica para o desenvolvimento de câncer de mama. Esses quatro genes sabidamente controlam centenas de outros genes.
• Que as células de um ccRCC se comportam como células-tronco, com a habilidade de se transformar em qualquer tipo de célula no organismo. O ccRCC, mas não as células normais dos rins, tem a capacidade de experimentar o desenvolvimento de células produtoras de gordura ou células produtoras de ossos, dependendo em que meio de cultura de laboratório é colocado.
• Uma assinatura de expressão do gene para um processo biológico, chamada transição epitelial-mesenquimal (TEM), um traço característico de câncer invasivo e de células passando por proliferação. A TEM pode ser importante para o desenvolvimento de câncer.

As propriedades semelhantes às das células-tronco, encontradas no ccRCC, podem explicar porque o câncer é tão resistente a tratamento, diz o oncologista Han Tun. Mas isso também sugere que classes mais novas de medicamentos, desenvolvidos para visar células-tronco, podem oferecer uma nova alternativa de tratamento para esse tipo de câncer, ele afirma.

Além disso, uma das maiores surpresas do estudo foi descobrir que genes imunes se expressavam em células de ccRCC, o que pode ser a razão por que o ccRCC é um dos poucos tipos de câncer que responde à imunoterapia, diz o oncologista. Um desses genes, o TLR2, pode ajudar a controlar a inflamação crônica que é uma parte integrante do processo da doença. Uma regulação decrescente desses genes imunes pode, portanto, ser outra boa estratégia de tratamento.

"Com base nessas descobertas, nós propomos um modelo de câncer para o desenvolvimento do ccRCC", diz John Copland. "Do ponto de vista do desenvolvimento, os rins são mesenquimais em sua origem e se desenvolvem através de processos biológicos, que inclui a transição epitelial-mesenquimal (TEM). Em nosso modelo, as células epiteliais normais dos rins experimentam uma perda da função normal dos rins (desdiferenciação) e EMT, bem como uma diferenciação adipogênica preferencial.

"Pensamos que esses processos tornam células normais dos rins em células cancerosas, com qualidades semelhantes às das células-tronco. Como nossas amostras vieram de pacientes com ccRCC em estágio inicial, parece que a EMT pode desempenhar um papel proeminente na carcinogênese renal", explica.

Os pesquisadores estão conduzindo experiências, nas quais eles neutralizam os quatro genes desenvolvimentais das células normais dos rins, para observar se o câncer se desenvolve. Eles também estão introduzindo esses mesmos genes em linhas de células de ccRCC, derivadas de pacientes, para verificar se o crescimento do câncer se interrompe.

Outros autores do estudo incluem Laura A. Marlow; Christina A. von Roemeling; Simon J. Cooper, Ph.D.; Pamela Kreinest; Kevin Wu, M.D.; e Panos Z. Anastasiadis, Ph.D., todos da Clínica Mayo; e Bruce A. Luxon, Ph.D., e Mala Sinha, Ph.D., do Departamento Médico da Universidade do Texas em Galveston.

Para mais informações sobre tratamento de câncer do rim e outros tipos de câncer na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou envie um email para intl.mcj@mayo.edu.

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