Pesquisadores da Mayo Clinic descobrem gene que, acreditam, é essencial no desenvolvimento de câncer de rim

29 de Dezembro de 2010

JACKSONVILLE, Flórida — Pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, descobriram um gene-chave que, quando desativado, deixa de bloquear o desenvolvimento de um tipo comum de câncer de rim. As descobertas sugerem que uma combinação de agentes, que vêm sendo testados no tratamento de outros tipos de câncer, pode "reativar" o gene, tornando-se, assim, uma terapia muito adequada para esse tipo de câncer, que é difícil de tratar.

O carcinoma de células renais tipo células claras (ccRCC — clear cell renal cell carcinoma), o tipo mais comum de câncer de rim, é responsável por apenas 3% de todos os casos de câncer nos Estados Unidos, mas é a sexta maior causa de morte por câncer no país. Nenhum dos atuais tratamentos tem apresentado um efeito mensurável no combate à disseminação do câncer, dizem os oncologistas.

Na edição de 20 de maio de 2010 do jornal Oncogene, os pesquisadores descrevem um gene chamado GATA3, que é "silenciado", quando o ccRCC se desenvolve — é um gene-chave que, por sinal, também desaparece com o crescimento do câncer de mama. O GATA3 controla muitos genes e proteínas que regulam o crescimento das células e um deles, conhecido como receptor do fator de crescimento transformante beta tipo III (TβRIII), não convive com alguns tipos de câncer.

De acordo o pesquisador sênior do estudo, John Copland, Ph.D., biólogo especializado em câncer, da Clínica Mayo, na Flórida, essas descobertas vão surpreender muita gente que trabalha na área do câncer. "Os pesquisadores do câncer sabem que o GATA3 é essencial para o desenvolvimento e a função da célula T imune", ele diz. "Da mesma forma, estudos bem recentes mostram que o GATA3 também é um fator crítico no desenvolvimento do câncer de mama, em que a expressão do GATA3 é limitada às células epiteliais luminais mamárias. O GATA3 desaparece com a progressão do câncer de mama e seu desaparecimento é um forte indicador de um mau resultado clínico em câncer de mama luminal. O GATA3 também desempenha um papel importante no desenvolvimento e diferenciação renal durante a embriogênese (processo de formação do embrião), mas se sabe muito pouco sobre o papel do GATA3 no rim humano adulto", afirma.

"Agora, parece que o GATA3 regula a expressão dos genes que são críticos para o controle do câncer nos rins. E 'silenciá-lo' parece ser um fator muito importante para o crescimento do câncer de rim e, provavelmente, também de outros tumores", diz o pesquisador. "Ninguém havia pensado que esse poderia ser o caso, quando se trata de câncer de rim. Isso é uma descoberta inteiramente nova", declara.

Segundo o autor principal do estudo, Simon Cooper, Ph.D., biólogo molecular da Clínica Mayo, "Essa pesquisa é especialmente estimulante porque o GATA3 pode ser um bom alvo terapêutico. Duas classes de medicamentos, conhecidas como inibidores da histona metiltransferase e inibidores da histona desacetilase, foram formuladas para remover os freios que o câncer põe em genes essenciais, como o GATA3, que são 'silenciados' durante o processo de desenvolvimento da doença".

Os pesquisadores dizem que o gene GATA3 é "silenciado" através de sua metilação, uma transformação química que normalmente ocorre no câncer, devido à instabilidade genética predominante, que ativa as histonas metiltransferases e as histonas desacetilases (HDACs). O processo ocorre quando enzimas metiltransferases e HDACs atuam em dupla para atacar ou remover grupos químicos dos genes, efetivamente silenciando-os. Os medicamentos usados nesse estudo atuam em dupla para reverter os processos de metilação e desacetilação.

O inibidor HDAC usado nesse estudo está sendo testado, no momento, em estudos clínicos voltados para outros tipos de câncer. É similar aos inibidores HDAC que já foram aprovados pelo FDA (órgão controlador de alimentos e medicamentos nos EUA) para uso no tratamento de linfomas cutâneos de células T. Simon Cooper diz que os dados desse estudo comprovam que esses medicamentos atuam em sinergia para restaurar a função do GATA3, mas ainda precisam ser testados em modelos animais para o câncer de rim, para se ter uma base lógica para o prosseguimento de estudos clínicos voltados para o câncer de rim.

Esse estudo resulta da descoberta, em 2003, de John Copland e sua equipe de que a perda do receptor TβRIII exerce um papel crítico no crescimento de células cancerosas nos rins. O TβRIII parece atuar como um gene supressor de tumores, por bloquear o crescimento deles. Apesar de ser bem sabido que o ligante, o fator de crescimento transformante beta (TGF-β), liga o TβRIII na membrana da célula, a atividade inibitória do TβRIII no crescimento é independente do TGF-β, o que é uma outra descoberta original.

Os pesquisadores descobriram que o TβRIII não era expressado nos tecidos de pacientes com ccRCC que examinaram. Em experimentos de laboratório, quando ele voltava a ser expressado em linhas de células humanas com ccRCC, as células cancerosas do rim morriam. "Acreditamos que o TβRIII é um supressor de tumores, que desaparece no desenvolvimento de alguns tipos de câncer", diz John Copland. "Em casos de ccRCC, cada tumor de pacientes que examinamos havia perdido a expressão desse receptor de também do GATA3", declarou.

"Curiosamente, o gene TβRIII é regulado, não por um, mas por dois promotores diferentes. Nossa equipe foi a primeira a fazer a clonagem de promotores do TβRIII humano, o que nos permitiu eliminar regiões e ver claramente como a expressão do TβRIII é regulada", explica Simon Cooper. Eventualmente, eles localizaram uma região que levou à descoberta de que o GATA3 regula positivamente a expressão do TβRIII em células normais dos rins. Esse é o primeiro fator de transcrição descoberto, que regula positivamente o gene TβRIII humano.

"Agora que entendemos por que o TβRIII não é expressado no câncer de rim, nós podemos, potencialmente, reativar o gene através da reativação do GATA3, usando inibidores metiltransferase e HDAC", afirma John Copland.

Pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Duke, liderados por Gerard Blobe, M.D., Ph.D., e do Centro de Câncer MD Anderson da Universidade do Texas, liderados por Christopher Wood, M.D., também participaram do estudo, que foi financiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação de Pesquisa do Câncer Raro "Dr. Ellis and Dona Brunton" e por uma doação de Susan A. Olde.

Para mais informações sobre tratamento de câncer de rim e outros tipos de câncer na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou envie um email para intl.mcj@mayo.edu.

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