Pesquisadores da Mayo Clinic descobrem que oncogene PKC-iota também é importante para o crescimento e disseminação do câncer de pâncreas

29 de Dezembro de 2010

JACKSONVILLE, Flórida — Pesquisadores da Clínica Mayo, na Flórida, descobriram que a proteína cinase c-iota (PKC-iota), um oncogene importante para o desenvolvimento do câncer de cólon e do câncer de pulmão, também apresenta um excesso de produção nos casos de câncer de pâncreas e está ligada à pequena sobrevivência dos pacientes. Eles também descobriram, em experiências de laboratório com animais, que a inibição genética desse oncogene resulta em uma redução significativa do crescimento e disseminação do tumor pancreático.

A descoberta, publicada na edição de 1° de março no jornal Cancer Research, é especialmente encorajadora, eles dizem, porque um agente experimental que visa a PKC-iota já vem sendo testado em pacientes na Clínica Mayo.

"Esse é o primeiro estudo a estabelecer um papel para a PKC-iota no crescimento do câncer de pâncreas. Assim, é estimulante saber que já existe, em uso, um agente que combate essa proteína e que pode, agora, ser testada em estudos pré-clínicos", diz a pesquisadora sênior do estudo, Nicole Murray, Ph.D., do Departamento de Biologia do Câncer.

O medicamento, aurotiomalato, está sendo testado em um estudo clínico de fase I, em pacientes com câncer de pulmão, nas unidades da Clínica Mayo em Minnesota e Arizona.

Com base nas descobertas feitas até agora, o estudo clínico de fase II, em planejamento, deverá combinar o aurotiomalato com agentes que combatem outras moléculas envolvidas com o crescimento do câncer.

Os pesquisadores da Clínica Mayo, liderados pelo diretor do Departamento de Biologia do Câncer e co-autor do relatório, Alan Fields, Ph.D., descobriram o aurotiomalato em 2006, ao fazerem a triagem de milhares de medicamentos aprovados pela FDA (Food and Drug Administration) dos Estados Unidos, que tinham a capacidade de inibir a sinalização da PKC-iota. O medicamento foi usado, anteriormente, para tratar a artrite reumatóide.

A pesquisadora ressalta que esse novo estudo ainda não testou o aurotiomalato no combate ao câncer de pâncreas, mas qualquer tratamento que ataque essa via importante do câncer abre uma nova avenida para a terapia. "Estamos lidando com uma doença fatal, para a qual não existe um tratamento padrão muito promissor", ela diz. "Novas idéias e novas terapias dirigidas como essa são extremamente necessárias", afirma.

Os pesquisadores da Mayo vêm liderando a pesquisa em busca de um entendimento sobre o papel da família de enzimas da proteína cinase C (PKC), como elementos fundamentais no desenvolvimento e progressão do câncer. Alan Fields foi o primeiro pesquisador a descobrir que a PKC-iota é um oncogene humano – um gene anormal, que as células cancerosas usam para crescer e/ou sobreviver. Ele descobriu que a PKC-iota é alterada geneticamente e expressada excessivamente na maioria dos casos de câncer de pulmão e que a expressão excessiva do gene em tumores é um sinal de sobrevivência curta do paciente. Isso o levou à busca pelo aurotiomalato e aos atuais testes em pacientes.

Nicole Murray diz que ela também descobriu que membros diferentes da família PKC exercem papéis distintos no câncer de cólon, o que oferece mais oportunidades para terapia dirigida. De fato, estudos com animais mostram que o uso de um medicamento diferente, a enzastaurina, reduziu significativamente o desenvolvimento inicial de tumores no cólon, de acordo com a pesquisadora. A enzastaurina combate a PCK-beta (PKCb) que, segundo demonstrou a equipe da Mayo, é necessária para a iniciação do câncer de cólon, ela diz.

No atual estudo, os pesquisadores estudaram a expressão da PKC-iota no câncer de pâncreas, porque estudos mostraram que um gene diferente, a proteína KRAS, passa por mutações em 90% das ocorrências e que esse gene regula a PKC-iota. "A KRAS tem sido muito difícil de combater terapeuticamente e é por isso que estamos estudando moléculas, tais como a PKC-iota, que transporta sinais vindos da KRAS que podem ser manipulados", ela explica.

Os pesquisadores descobriram que a PKC-iota tem uma alta expressão na maioria dos tumores pancreáticos humanos que examinaram e que a alta expressão da PKC-iota significa pequena sobrevivência do paciente.

Ao estudar tumores de pacientes, eles descobriram que aqueles cujos tumores apresentaram uma alta expressão da PKC-iota tiveram um tempo médio de sobrevivência de 492 dias, comparados com 681 dias nos casos de baixa expressão da PKC-iota, e uma taxa reduzida de sobrevivência de cinco anos (10% versus 29,5% para baixa expressão da PKC-iota).

Os pesquisadores manipularam geneticamente, então, a expressão da PKC-iota nas células de câncer de pâncreas. Os resultados mostraram que a PKC-iota é necessária para o crescimento do câncer de pâncreas tanto nos modelos baseados em células como nos modelos animais. "Essa é a primeira demonstração de que os tumores pancreáticos precisam da PKC-iota para crescer e espalhar-se por metástase", diz Nicole Murray.

Os dados sugerem que o aurotiomalato, que ataca a PKC-iota, pode ser eficaz no combate ao câncer de pâncreas, tanto sozinho quanto em combinação com outros tratamentos, tais como a quimioterapia convencional.

"O aurotiomalato pode inibir, sozinho, o câncer de pâncreas ou pode tornar os tumores pancreáticos mais sensíveis à quimioterapia", diz a pesquisadora. "É possível que um número de vias de crescimento do câncer precisem ser atacadas, para se ter uma terapia eficaz".

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e pela Fundação Mayo Clinic. Os autores do estudo, que incluem pesquisadores da Clínica Mayo de Rochester, Minnesota, declaram não haver conflitos de interesse.

Para mais informações sobre tratamento de câncer de pâncreas e outros tipos de câncer na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou envie um email para intl.mcj@mayo.edu.

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