Investigadores de Mayo Clinic descubren agentes que aceleran la destrucción de proteínas ligadas a la enfermedad de Alzheimer

28 de mayo de 2009

JACKSONVILLE, Florida — En una nueva aproximación al tratamiento y prevención del Alzheimer, un equipo liderado por investigadores de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida; ha mostrado que componentes fármaco-equivalentes pueden acelerar la destrucción de las proteínas beta-amiloide (A-beta) que forman placas en el cerebro de los pacientes con este desorden.

Los investigadores dicen que su estudio, publicado en la edición online de PLoS ONE del 22 de abril, demuestra que esta estrategia es una alternativa viable y emocionante al acercamiento realizado hasta ahora por la mayoría de los diseñadores de drogas.

"Históricamente, se han realizado muchos esfuerzos para contener la producción inicial de A-beta, de modo de poder detener el desarrollo del Alzheimer, pero nos interesa lo que sucede con el A-beta después de ser generado", dice el líder del estudio, Malcolm Leissring, Ph.D., del Departamento de Neurociencia de Mayo.

Los investigadores encontraron dos químicos que podrían acelerar la actividad de una molécula, enzima insulino-degradante (IDE), que ayuda a destruir las proteínas A-beta producidas en el cerebro.

En los experimentos de laboratorio, encontraron que un agente, llamado Ia1, aumentó la actividad de IDE en un 700%, mientras un segundo componente, Ia2, la aumentó en casi un 400%.

"Este estudio describe los primeros ejemplos de pequeñas moléculas sintéticas activadoras de IDE. Demostrando que la activación de esta importante enzima con compuestos fármaco-equivalentes es posible", dice el Dr. Leissring. "Si se pueden generar drogas para uso humano que simulen la actividad de IDE, estos agentes podrían ofrecer un beneficio terapéutico para tratar y prevenir el Alzheimer", afirma.

Como la IDE también destruye los excesos de insulina en el cuerpo, rol por el que se le conoce, los activadores de pequeñas moléculas podrían también ser útiles en el control de la diabetes, explica.

La A-beta es producida cuando una proteína mayor, conocida como proteína precursora de amiloide (APP), es dividida en partes menores por otras enzimas, conocidas como beta-secretasa y gamma-secretasa.

No se sabe mucho acerca de lo que le sucede a A-beta después de ser producida, dice el Dr. Leissring. Lo que se sabe es que las proteínas A-beta, especialmente aquellas con un cierto tamaño, son encontradas pegadas unas con otras, en grupos de placas en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. A causa de esto, los diseñadores de medicamentos siguen la política de inhibir la división de la APP por la beta-secretasa y gamma-secretasa, argumentando que si la A-beta no se produce, las placas no se formarán. Pero, hasta ahora, este y otros intentos no han resultado en terapias claramente beneficiosas.

Este grupo de investigadores ha preferido concentrarse, en cambio, en lo que le ocurre en última instancia a la A-beta producida en un cerebro normal, y descubrieron que, para su sorpresa, más del 99% de toda la A-beta se destruye inmediatamente, dice el Dr. Leissring.

"Normalmente, hay un equilibrio entre la producción y la eliminación de A-beta en el cerebro", dice. "No sabemos por qué ese equilibrio se rompe en las personas que desarrollan Alzheimer, pero una hipótesis es que, mientras envejecemos, la actividad de la enzimas que destruyen a A-beta, disminuye".

La IDE fue la primera enzima degradadora, o proteasa, implicada en este desequilibrio, dice el Dr. Leissring. La enzima tiene forma parecida en una concha de molusco que se abre y cierra, como el conocido Pac-Man, dice. A-beta encaja dentro de la enzima abierta, que entonces se cierra y la devora.

En este estudio, los investigadores examinaron docenas de miles de elementos químicos buscando los que podrían ligarse a IDE y modular su actividad. Eso llevó a descubrir y probar los compuestos Ia1 y Ia2.

El Dr. Leissring explica que los descubrimientos no sugieren que estos compuestos debieran probarse en humanos. De alguna forma, dice que ellos han demostrado que la activación de IDE en un tubo de ensayo es posible y que más trabajo es necesario en este nuevo método.

"La historia que emerge ahora, es que el nivel de actividad de las enzimas degradadoras de A-beta pueden ejercer un papel significativo en el desarrollo de Alzheimer", dice. "Vamos a trabajar activamente en el capítulo siguiente".

El estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud. La autora principal del estudio, Christelle Cabrol, participó en un programa de verano en la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida, de la Universidad de París. Su internado fue apoyado por una donación de "The Unforgettable Fund", una institución de caridad de Florida.

Entre los co-autores del estudio se incluyen investigadores del Instituto de Investigación Scripps y la Escuela de Medicina de Harvard. El Dr. Leissring condujo la investigación en esas instituciones antes de unirse a la Clínica Mayo en 2007.

Para más información acerca de los servicios acerca de la enfermedad de Alzheimer en la Clínica Mayo, en Jacksonville, Florida, llamar al departamento de Servicios Internacionales al teléfono (904) 953-7000 o enviar un e-mail a intl.mcj@mayo.edu.

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