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Descubrimiento de Mayo Clinic sugiere que un mecanismo común de un raro desorden cerebral podría ser responsable de varias enfermedades neurodegenerative

2 de Febrero de 2009

JACKSONVILLE, Florida — Un consorcio internacional liderado por la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida, ha descubierto un mecanismo que podría ayudar a explicar el Parkinson y otros desórdenes neurológicos.

Estudiando a sólo ocho familias alrededor del mundo, el equipo internacional de investigadores ha descubierto en un desorden conocido como el síndrome de Perry, un defecto genético que resulta en depresión profunda y parkinsonismo. A pesar de que el síndrome es extremadamente raro, el mecanismo que implica podría ayudar a explicar los orígenes de variados desórdenes neurodegenerativos, como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica e incluso depresión común y trastornos del sueño que también son característicos del desorden, dicen los investigadores.

En el estudio, que será publicado en la edición de febrero de Nature Genetics (el 11 de enero en la edición online), los investigadores informan que las personas con el síndrome de Perry tienen mutaciones en una subunidad del complejo de dinactina (DCTN1; p150^glued), que es esencial en el movimiento de "carga" molecular dentro de las células cerebrales o neuronas. En este caso, las mutaciones implican que la carga estaba siendo transportada en un tren que esencialmente tenía los frenos dañados. Y ya que el síndrome de Perry se parece mucho a varias otras enfermedades degenerativas, los descubrimientos sugieren que fallas en la red de transporte al interior de las células podría ser un mecanismo habitual detrás de la neurodegeneración.

"Entender por qué distintas neuronas son vulnerables selectivamente a la neurodegeneración en diferentes trastornos cerebrales es uno de los mayores rompecabezas de la neurociencia", explica el investigador principal, Matthew J. Farrer, Ph.D., un profesor de neurociencia de la Clínica Mayo. "Estos descubrimientos sugieren que el tráfico de de cargas específicas dentro de las células cerebrales puede ser un problema generalizado en variadas enfermedades degenerativas, depresión y otros trastornos".

"Nos dirige hacia una teoría unificada respecto de lo que está mal en muchas de ellas", dice el autor mayor del estudio, Zbigniew K. Wszolek, M.D., profesor de neurología en la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida.

Moléculas, vesículas y organelas dentro de una célula son constantemente transportadas a través de una red de microtúbulos entrecruzados que funcionan como líneas de un elaborado sistema de vías férreas. Como, generalmente, las neuronas no se regeneran ni se dividen como otras células del cuerpo, el tráfico eficiente de carga a lo largo de la vida de una neurona es fundamentalmente importante, dice el Dr. Farrer.

Fallas en esta vía férrea han sido vistas en muchos desórdenes neurodegenerativos, pero estos problemas se han tratado, casi siempre, como subproductos del trastorno, antes que la causa, dicen los investigadores. Estos nuevos descubrimientos podrían cambiar esa visión, dicen.

Por ejemplo, en la esclerosis lateral amiotrófica, un trastorno neuronal motor conocido también como enfermedad de Lou Gehrig, los motores moleculares (como dinaina, dinactina y kinesina) que realizan el transporte de terminales nerviosos distantes al cuerpo celular se puede tornar defectuoso. En algunas formas de Parkinson, evidencias crecientes indican que las cargas en tránsito también son mal dirigidas por señalización incorrecta, debido a mutaciones patógenas en el gen LRRK2 (kinasa 2 con repeticiones ricas en leucina), dice el Dr. Farrer.

Los hallazgos también pueden arrojar luz sobre otros desórdenes neurodegenerativos, dicen los investigadores. En la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal y parálisis supranuclear progresiva, por ejemplo, las "espigas" compuestas de proteínas tau asociadas a microtúbulos, que normalmente estabilizan y protegen estos carriles, tienden a desintegrarse.

Este descubrimiento no habría sido posible sin un consorcio internacional de investigadores, incluyendo co-autores de Canadá, Francia, Japón, Turquía y Reino Unido, dice el Dr. Wszolek, que estableció una red de científicos en colaboración.

El síndrome Perry primero fue descrito en dos familias no relacionadas de Canadá en 1975. En un estudio publicado en 2007, el Dr. Wszolek junto con el neurólogo y especialista en visita Christian Wider, M.D., resumieron las características clínicas de la enfermedad, que incluyen inicio precoz de parkinsonismo (rigidez, lentitud e inflexibilidad), depresión, pérdida severa de peso y dificultad creciente para respirar. Una vez que los síntomas aparecen, por lo normal en pacientes entre 40 y 50 años, la enfermedad progresa rápidamente hasta la muerte.

En un estudio posterior publicado en agosto de 2008, el consorcio anunció que ocho pacientes que murieron a causa de la enfermedad tenían una pérdida importante de neuronas en el área del cerebro medio, conocida como sustancia negra. También descubrieron una señal molecular del síndrome de Perry — "inclusiones" o grupos de una proteína llamada TDP-43 — que se encuentra en pacientes con demencia frontotemporal o con enfermedades neuromotoras. No se sabe lo que estos grupos representan, dice el coautor y neuropatólogo Dennis Dickson, M.D. "Pero son claramente una marca en el proceso de la enfermedad en todos estos trastornos, evidenciando que un proceso normal está perturbado", dice.

Genetistas de la Clínica Mayo presumen que el síndrome de Perry puede ser causado por mutaciones en el mismo gen, aunque las familias afectadas con este desorden no estén relacionadas y provienen de diferentes continentes. La enfermedad es autosómica dominante, es decir que la posibilidad de heredarla es del 50% si uno de los padres lleva una copia del gen mutante. Con la ayuda y participación de ocho familias con el síndrome de Perry, el equipo liderado por la Clínica Mayo continúa estableciendo el gen defectuoso.

Ellos determinaron que cada familia tenía una de cinco mutaciones originales en el gen DCTN1, cuya proteína produce una gran subunidad del complejo de dinactina conocido como p150^glued. Esta proteína es esencial para el movimiento de la carga a lo largo de los rieles de microtúbulos. "Curiosamente, todas las mutaciones se agregan al dominio rico en glicina de la proteína asociada al citoesqueleto de p150^glued y su motivo vinculante 'GKNDG'", dice el Dr. Farrer. "Esta región funciona como un freno de mano de forma que las mutaciones de Perry en el p150^glued implican que este freno esta afectado. Es como conducir un tren con frenos dañados, podría decirse".

Lo que sorprende a los investigadores son las similitudes entre el síndrome de Perry y otras enfermedades neurodegenerativas. Las mutaciones de Perry en el DCTN1 son físicamente muy parecidas a las mutaciones vistas antes en trastornos neuromotores hereditarios, dicen.

Los depósitos de TDP43 son también iguales a los encontrados en algunas enfermedades neuromotoras y algunas formas de demencia frontotemporal, aunque están en diferentes partes del cerebro. "Con el descubrimiento de las mutaciones en el síndrome de Perry, los investigadores tienen nuevos medios para explorar las averías del sistema de transporte en los microtúbulos en cada una de estas enfermedades", dice el Dr. Farrer. El interior de las neuronas es muy dinámico. Las moléculas y organelas se trasladas constantemente según donde se les necesite, por lo que tiene sentido que estos trastornos, con la edad, puedan ser causados por una avería en este sistema de transporte".

Entender el síndrome de Perry puede arrojar luces sobre la depresión, como también en trastornos metabólicos, dice el Dr. Wszolek. Muchos de los pacientes tienen depresión profunda y cerca de un tercio de ellos comete suicidio. Muchos también sufren de pérdida de peso severa e privación del sueño.

El estudio fue financiado por la Pacific Alzheimer Research Foundation de British Columbia, Canadá, y el Instituto Nacional de Infartos y Trastornos Neurológicos, que financia el Centro de Investigación de Excelencia de la Enfermedad de Parkinson Morris K. Udall en la Clínica Mayo en Jacksonville.

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Para aprender más acerca del tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros desórdenes neurológicos en la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida, llamar al teléfono (904) 953-7000 o enviar un e-mail a intl.mcj@mayo.edu.

Acerca de Mayo Clinic
La Clínica Mayo es el primer y más grande grupo de medicina integrada del mundo. Médicos de todas las especialidades trabajan juntos para cuidar a los pacientes, unidos por sistemas comunes y por una filosofía: "las necesidades del paciente son lo primero". Más de 3.300 médicos, científicos e investigadores y un equipo de apoyo de 46.000 profesionales de la salud trabajan en la Clínica Mayo, institución que tiene unidades en Rochester, Minnesota; Jacksonville, Florida; y Scottsdale/Phoenix, Arizona. Juntas, estas tres unidades tratan a más de medio millón de personas cada año.

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