Pesquisadores da Mayo Clinic descobrem compostos que aceleram a destruição de proteínas associadas à doença de Alzheimer

28 de Maio de 2009

JACKSONVILLE, Flórida — Ao adotar um novo método para o estudo do tratamento e a prevenção do mal de Alzheimer, uma equipe de pesquisa, liderada por pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, demonstrou que compostos fármaco-equivalentes podem acelerar a destruição das proteínas beta-amilóide (A-beta), que formam placas nos cérebros dos pacientes com a doença.

Os pesquisadores declaram que seu estudo, publicado na edição de 22 de abril do jornal PLoS ONE, demonstra que a estratégia é uma alternativa viável e estimulante ao método adotado, até agora, pela maioria dos desenvolvedores de medicamentos. "Historicamente, muito esforço tem sido feito para bloquear a produção inicial da A-beta, para interromper o desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas o nosso interesse está mais voltado para o que ocorre com a A-beta depois que ela é produzida", explica o pesquisador-chefe do estudo, Malcolm Leissring, Ph.D., do Departamento de Neurociência da Clínica Mayo.

Os pesquisadores descobriram dois elementos químicos que podem acelerar a atividade de uma molécula, a enzima degradadora de insulina (IDE — insulin-degrading enzyme), que ajuda a destruir as proteínas A-beta produzidas no cérebro. Em experiências de laboratório, eles descobriram que um agente, chamado Ia1, aumentou a atividade da IDE em cerca de 700%, enquanto um segundo composto, o Ia2, a aumentou em quase 400%.

"Esse estudo descreve as primeiras amostras de ativadores de pequenas moléculas sintéticas da IDE, demonstrando que a ativação dessa enzima importante com compostos fármaco-equivalentes é realizável", diz Malcolm Leissring. "Se for possível desenvolver medicamentos, para uso humano, que estimulem a atividade da IDE, esses agentes poderão oferecer benefícios terapêuticos para o tratamento e a prevenção da doença de Alzheimer", ele afirma.

Como a IDE também destrói excessos de insulina no corpo ‐ e esse é o papel principal que se conhece dela, os ativadores de pequenas moléculas também podem ser úteis no controle do diabetes, ele explica.

A A-beta é produzida quando uma proteína grande, conhecida como proteína precursora da amilóide (APP — amyloid precursor protein), é dividida em partes menores por outras enzimas, conhecidas como beta-secretase e gama-secretase. Não se sabe muito sobre o que acontece com as proteínas A-beta, depois que são produzidas, diz o pesquisador. O que se sabe é que essas proteínas, especialmente aquelas com um certo comprimento, são encontradas, apegadas umas as outras, em agrupamentos de placas nos cérebros de pacientes com a doença de Alzheimer. Por causa disso, os desenvolvedores de medicamentos têm seguido a estratégia de tentar inibir a divisão da APP pela beta-secretase e pela gama-secretase, argumentando que, se não houver produção das proteínas A-beta, não haverá formação de placas no cérebro. Mas, até o momento, esse e outros métodos não resultaram em terapias claramente benéficas.

Alternativamente, esse grupo de pesquisadores preferiu se focar no que acontece, no final das contas, com as proteínas A-beta produzidas em um cérebro normal. Descobriram, para sua surpresa, que mais de 99% dessas proteínas é destruída imediatamente, conta Malcolm Leissring.

"Normalmente, há um equilíbrio entre a produção e a eliminação da A-beta no cérebro", ele explica. "Não sabemos porque esse equilíbrio é distorcido em pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer, mas uma hipótese é a de que, conforme envelhecemos, a atividade das enzimas que destroem a A-beta entra em declínio", diz. A IDE foi a primeira enzima degradadora — ou protease — implicada nesse desequilíbrio, afirma o pesquisador. A enzima tem o formato de uma concha de marisco que abre e fecha, no jeito do "Pac-Man", o protagonista do bem conhecido videogame, ele diz. As proteínas A-beta se inserem dentro da enzima aberta, que então se fecha e as devora.

Nesse estudo, os pesquisadores examinaram dezenas de milhares de elementos químicos, buscando por aqueles que poderiam se ligar à IDE e modular sua atividade. Isso levou à descoberta e ao teste dos compostos Ia1 e Ia2.

O pesquisador declara que as descobertas não sugerem que esses compostos devam ser testados em humanos. De certa forma, ele diz, elas demonstraram que a ativação da IDE em um tubo de ensaio é possível e que mais trabalho é necessário nesse novo método.

"A história que está emergindo, agora, é que o nível de atividade das enzimas degradadoras da A-beta podem exercer um papel significativo no desenvolvimento da doença da Alzheimer", ele afirma. "Agora, vamos trabalhar ativamente no capítulo seguinte", declara.

O estudo foi financiado por verbas dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. A autora principal do estudo, Christelle Cabrol, participou de um programa de verão da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, para médicos internistas. O estágio dela foi apoiado por uma doação do "The Unforgettable Fund", uma instituição de caridade da Flórida.

Entre os co-autores do estudo estão pesquisadores do "The Scripps Research Institute" e da "Harvard Medical School". O pesquisador Malcolm Leissring conduziu as pesquisas nessas instituições, antes de integrar a equipe da Clínica Mayo, em 2007.

Para mais informações sobre tratamento da doença de Alzheimer na Clínica Mayo, de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou escreva para intl.mcj@mayo.edu.

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