Descoberta da Mayo Clinic em um distúrbio cerebral raro sugere que um mecanismo comum pode estar por trás de várias doenças neurodegenerativas

2 de Fevereiro de 2009

JACKSONVILLE, Flórida — Um consórcio internacional de instituições de pesquisas, liderado pela Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, descobriu um mecanismo que pode ajudar a explicar a doença de Parkinson e outros distúrbios neurológicos.

Ao estudar apenas oito famílias em diversas partes do mundo, a equipe internacional de pesquisadores descobriu, em um distúrbio conhecido como síndrome de Perry, um defeito genético que resulta em depressão profunda e parkinsonismo. Apesar de essa síndrome ser extremamente rara, o mecanismo implicado nela pode ajudar a explicar as origens de uma variedade de distúrbios degenerativos, tais como a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica, bem como a depressão comum e os distúrbios do sono, que também são característicos do distúrbio, informam os pesquisadores.

Nesse estudo, que será publicado na edição de fevereiro da Nature Genetics (e publicado na Internet, em 11 de janeiro), os pesquisadores relatam que as pessoas com síndrome de Perry passam por mutações em uma subunidade do complexo da dinactina (DCTN1; p150^glued), que é essencial para o movimento da "carga" molecular dentro das células cerebrais — ou neurônios. Nesse caso, as mutações significam que a carga estava sendo transportada em um trem que, essencialmente, tinha freios avariados. E porque a síndrome de Perry se assemelha a muitas outras doenças degenerativas, a descoberta sugere que as avarias na rede de transporte ao longo do interior das células podem ser um mecanismo comum por trás de processos neurodegenerativos.

"Entender porque neurônios distintos são seletivamente vulneráveis à neurodegeneração em distúrbios distintos do cérebro é um dos maiores quebra-cabeças da neurociência", diz o pesquisador líder do estudo, o Ph.D e professor de neurociência da Clínica Mayo Matthew J. Farrer, "A descoberta sugere que o tráfego de cargas específicas dentro das células cerebrais pode ser um problema geral em uma variedade de doenças neurodegenerativas, depressão e outros distúrbios", afirma. "Ela nos aponta para uma teoria unificada sobre o que está errado em muitas delas", diz o autor sênior do estudo, o médico e professor de neurologia da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, Zbigniew K. Wszolek.

Moléculas, vesículas e organelas dentro de uma célula são constantemente transportadas através de uma rede de microtúbulos entrecruzados, que funcionam como linhas de um sistema bem elaborado de via férrea. Como, de uma forma geral, os neurônios não se regeneram ou se dividem, como fazem outras células do organismo, a eficiência no tráfego da carga, durante a vida de um neurônio, é fundamentalmente importante, afirma o Ph.D. Matthew Farrer.

Rompimentos nesse sistema de via férrea tem sido observados em muitas doenças neurodegenerativas, mas esses problemas tem sido vistos, geralmente, como subprodutos do distúrbio, em vez de a causa, dizem os pesquisadores. A nova descoberta deve mudar essa visão, eles afirmam.

Por exemplo, na esclerose lateral amiotrófica, uma doença de neurônio motor, também conhecida como doença de Lou Gehrig, os motores moleculares (por exemplo, a dineína, dinactina e cinesina), que fazem o transporte de terminais nervosos distantes para o corpo celular podem se tornar defeituosos. Em algumas formas da doença de Parkinson, evidências crescentes indicam que as cargas em trânsito também são mal dirigidas pela sinalização defeituosa, devido a mutações patogênicas no gene LRRK2 (cinase 2 com repetições ricas em leucina), afirma o Ph.D. Matthew Farrer.

A descoberta também pode jogar alguma luz sobre outros distúrbios degenerativos, acreditam os pesquisadores. Por exemplo, na doença de Alzheimer, demência frontotemporal e paralisia supranuclear progressiva, as "estacas" feitas de proteínas tau associadas a microtúbulos, que normalmente estabilizam e protegem esses trilhos, tendem a desintegrar-se.

Essa descoberta não teria sido possível sem a formação de um consórcio de pesquisadores internacionais, que inclui co-autores do Canadá, França, Japão, Turquia e Reino Unido, diz o médico Zbigniew Wszolek, que organizou a rede de cientistas colaboradores.

A síndrome de Perry foi observada, pela primeira vez, em 1975, em duas famílias distintas do Canadá. Em um estudo publicado em 2007, o médico Zbigniew Wszolek e o neurologista suíço e especialista visitante Christian Wider, sumarizaram as características clínicas da doença, que inclui início precoce e parkinsonismo (rigidez, inflexibilidade e lentidão), depressão, perda excessiva de peso e dificuldade crescente de respiração. Uma vez que os sintomas aparecem, a doença se torna rapidamente progressiva e fatal em pacientes ao redor de 45 anos de uma maneira geral.

Os geneticistas da Mayo formularam a hipótese de que a síndrome de Perry pode ser causada por mutações dentro do mesmo gene, apesar das famílias afligidas por esse distúrbio não terem relação de parentesco e viverem em continentes distintos. A doença é autossômica dominante, o que significa que a chance de uma pessoa herdar a doença é de 50%, se um dos pais for portador de uma cópia do gene mutante. Com a ajuda e a participação de oito famílias com a síndrome de Perry, a equipe liderada pela Mayo saiu em busca do gene defeituoso.

Eles determinaram que cada família tinha um das cinco mutações originais no gene DCTN1, cuja proteína produz uma subunidade do complexo de dinactina, conhecido como p150^glued. Essa proteína é essencial para o transporte da carga ao longo dos trilhos de microtúbulos. "Curiosamente, todas as mutações se agregam no domínio rico em glicina da proteína associada ao citoesqueleto do p150^glued e de seu motivo agregativo GKNDG", diz o médico. "Essa região funciona como um freio de mão. As mutações da síndrome de Perry no p150^glued danificam esse freio. Assim, o transporte da carga seria feita em um trem com freios defeituosos", afirma.

O que surpreendeu os pesquisadores foi as similaridades que a síndrome de Perry compartilha com outras doenças neurodegenerativas. As mutações da síndrome de Perry no DCTN1 são, fisicamente, muito parecidas com uma mutação previamente relatada em uma doença de neurônio motor hereditária, eles dizem.

Os depósitos de TDP43 também são os mesmos dos encontrados na doença de neurônio motor e em algumas formas de demência frontotemporal, apesar de se localizarem em partes diferentes do cérebro. "Com a descoberta das mutações na síndrome de Perry, os pesquisadores dispõem de um novo meio para explorar as panes do sistema de transporte por microtúbulos em cada uma dessas doenças", diz o Ph.D. Matthew Farrer. "Os interiores dos neurônios são muito dinâmicos. As moléculas e organelas são constantemente levadas para onde são requisitadas, de forma que faz sentido o fato de que esses distúrbios, com o envelhecimento, podem ser causados por panes progressivas desse sistema de transporte", ele diz.

Entender a síndrome de Perry também pode jogar luz no problema da depressão como síndromes metabólicas, diz Zbigniew Wszolek. Muitos dos pacientes sofrem de depressão profunda e cerca de um terço deles comete suicídio. Muitos dos pacientes também experimentam perdas excessivas de peso e privação do sono.

O estudo foi financiado pela Fundação de Pesquisa da Alzheimer do Pacífico (Pacific Alzheimer Research Foundation), da British Columbia, Canadá, e pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames Cerebrais, dos EUA, que financia o Centro de Excelência para a Pesquisa da Doença de Parkinson Morris K. Udall, da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida.

Para saber mais sobre o tratamento na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida da doença de Parkinson e outros distúrbios neurológicos, telefone para (904) 953-7000 ou envie e-mail para intl.mcj@mayo.edu.

Sobre a Mayo Clinic
A Clínica Mayo é o primeiro e maior centro de medicina integrada do mundo. Médicos de todas as especialidades trabalham juntos no atendimento aos pacientes, unidos por um sistema e por uma filosofia comum, de que "as necessidades dos pacientes vêm em primeiro lugar". Mais de 3.300 médicos, cientistas e pesquisadores, além de 46.000 profissionais de saúde de apoio, trabalham na Clínica Mayo, que tem unidades em Rochester (Minnesota), Jacksonville (Flórida) e Scottsdale/Phoenix (Arizona). Juntas, as três unidades tratam mais de meio milhão de pessoas por ano.

###

Clique aquí para ver os comunicados de imprensa mais recentes da Mayo Clinic. MayoClinic.com está disponível como recurso para suas matérias de saúde.