Mayo Clinic: Un Nuevo Siglo de Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer

25 de julio de 2007

JACKSONVILLE, Florida — Imagínese el día en que una visita rutinaria al médico de cabecera incluya un sencillo análisis de sangre para predecir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA). Si el análisis arroja un resultado preocupante – demasiadas proteínas cerebrales pegadizas que podrían comenzar a paralizar la memoria y el pensamiento en un lapso de 10 a 15 años – el doctor podría ofrecer al paciente una píldora similar a la aspirina para mantener esas proteínas a raya.

Tal es el futuro que desea alcanzar un visionario equipo de investigadores del campus de la Clínica Mayo en Jacksonville.

"Será tan sencillo y directo como el análisis del colesterol en la sangre para evaluar el riesgo de desarrollar una cardiopatía", señala Steve Younkin, M.D., Ph.D., un neurocientífico de la Clínica Mayo. "Si usted tiene el perfil de colesterol fastidiado, el tratamiento con un sencillo fármaco de estatina podría reducir ese riesgo. Nuestra meta es desarrollar un tipo similar de análisis y de tratamiento para mantener el cerebro en equilibrio".

Investigadores y médicos que trabajan en los centros de la Clínica Mayo de la Florida, Minnesota y Arizona están estudiando diversos aspectos de la enfermedad de Alzheimer. Combinados, dichos aspectos proveen un método exhaustivo para desentrañar el misterio de la enfermedad: desde entender por qué se desarrolla hasta cómo puede diagnosticarse en forma precoz, tratarse de modo efectivo y, a la postre, prevenirse.

Gran parte del trabajo básico de laboratorio, de la investigación animal y del descubrimiento de fármacos ocurre en Jacksonville. Los investigadores de Mayo en Jacksonville, Rochester (Minnesota) y Scottsdale (Arizona) están estudiando los efectos del envejecimiento en miles de ancianos. Quieren saber cómo el envejecimiento cambia la estructura cerebral, los procesos del pensamiento y la química sanguínea, a fin de modelar y predecir la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

"Ya se trate de trabajar con la gente o de hacer investigaciones de laboratorio, hemos tratado realmente de concentrar nuestra investigación en los aspectos donde podemos ser un factor decisivo en las vidas de nuestros pacientes, hoy y mañana", declara Todd Golde, M.D., un investigador de la enfermedad de Alzheimer que preside el Departamento de Ciencias Neurológicas en la Clínica Mayo de Jacksonville.

Y, a decir de todos, ese enfoque comenzaría probablemente a rendir frutos durante este segundo siglo de investigación sobre la enfermedad de Alzheimer. Hasta 1986, unos 80 años después de que el médico alemán Alois Alzheimer descubriera las anormalidades cerebrales asociadas con la enfermedad, los médicos entendían poco de la misma. Pero hace varias décadas, el ritmo de los descubrimientos comenzó a acelerar, señala Ronald Petersen, M.D., Ph.D., un médico de Mayo en Rochester que dirige el Alzheimer's Disease Research Center (ADRC) de la Clínica Mayo, el centro que engloba los programas de investigación de Jacksonville y Rochester.

"Hemos avanzado un gran trecho en el proceso de entender lo que podría ser la clave, o por lo menos un aspecto importante, de esta enfermedad", observa el Dr. Petersen. "Y estamos en el umbral de la ansiada meta de desarrollar terapias que podrían finalmente tener un impacto en la enfermedad de Alzheimer".

"Ya dejamos de avanzar penosamente en medio de la neblina", apunta el Dr. Younkin, quien ha contribuido a definir la dirección que ha tomado la investigación sobre Alzheimer en muchos de los laboratorios de investigación del mundo. "Por primera vez podemos ver la cima de la montaña, y aun cuando probablemente no lleguemos adonde queremos ir por muchos años aún, es realmente muy interesante". El Dr. Younkin contribuyó a descubrir que una sola proteína cerebral, conocida como amyloid-beta 42 (Aβ42), parece ser el jugador principal que interviene en el trastorno. Y gran parte de la investigación farmacológica sobre Alzheimer está centrada en las diferentes maneras de atacar Aβ42, el blanco vulnerable – el talón de Aquiles –, según se cree, de la enfermedad de Alzheimer.

"Sabemos que Aβ42 está siempre en el teatro de los acontecimientos, y que es claramente importante", comenta Richard Caselli, M.D., el director de la investigación sobre Alzheimer en la Clínica Mayo de Arizona. "Así que, según el modelo dominante, Aβ42 es el sujeto, y si de alguna manera podemos controlar Aβ42 podemos controlar la enfermedad de Alzheimer".

La proteína lanza el "insulto" inicial

Hoy en día, un total aproximado de 20 millones de personas sufre de Alzheimer en todo el mundo. En los centros funcionales más elevados del cerebro (los responsables del pensamiento y de la memoria) se ensamblan retorcidas marañas de hebras, constituidas por cadenas de diminutas proteínas "tau" en miles de millones de células nerviosas (neuronas). Fuera de las neuronas, otras proteínas amyloid-beta (Aβ) se fusionan en masas (placas) – parecidas a la sustancia que obstruye las arterias del corazón. Juntas, esas marañas y placas trastornan el funcionamiento normal de las neuronas, destruyendo las vías por las que transitan los paquetes de "información" química. El paciente no puede almacenar ni extraer los recuerdos, y a la postre, el cerebro no puede controlar el cuerpo. Cada año, unos 4,6 millones de personas nuevas desarrollan Alzheimer en todo el mundo, y ese número escala rápidamente. Hasta 4,5 millones de personas padecen de Alzheimer en Estados Unidos, según el National Institute on Aging, y los expertos predicen que ese total se elevará a aproximadamente 15 millones de personas antes del 2050.

Para averiguar las causas de Alzheimer – las placas, las marañas o ambas – los investigadores comenzaron primero por estudiar las personas que desarrollaron la enfermedad en forma precoz, antes de los 65 años. Un avance revolucionario se produjo cuando el gene que producía los fragmentos Aβ (proteína precursora de amyloid-beta, o APP) se encontró en el cromosoma 21. Esto tenía sentido porque los pacientes que padecen del síndrome de Down, todos los cuales heredan un cromosoma 21 extra, desarrollan típicamente placas y marañas cerebrales precoces.

Los científicos vincularon entonces las mutaciones que ocurren en dos otros genes con el inicio precoz de Alzheimer, y estos dos genes estaban involucrados en la producción de Aβ. En 1995, el Dr. Younkin y el investigador de Harvard Dennis Selkoe, M.D., encontraron independientemente que estas tres mutaciones aumentaban la producción de Aβ en general o de un tipo particular de Aβ constituido por 42 aminoácidos –ligeramente más largos que el fragmento Aβ típico de los 40 aminoácidos.

El hallazgo del Dr. Younkin fue capital, pues ocurrió en el preciso momento en que él trasladaba su laboratorio de Case Western Reserve al campus de la Clínica Mayo en Jacksonville. Poco después apareció una avalancha de estudios confirmatorios, y el mundo de la investigación sobre Alzheimer volteó rápidamente su atención a la meta de idear la manera de interrumpir la producción de Aβ. Algunos investigadores, entre ellos el Dr. Younkin, creían que primero se deposita Aβ42 en el cerebro de la gente que padece de Alzheimer, lo que provee el daño tóxico inicial que conduce a la formación de placas, y que luego ocurre el trastorno de tau en las neuronas. El concepto es conocido como la hipótesis de cascada amiloide, y muchos investigadores de Alzheimer lo aceptan ahora como verdad sagrada.

Los primeros análisis de laboratorio de Aβ42 mostraron que dos moléculas extra parecían formar un gancho en la proteína amiloide, y que ello hacía más probable su adherencia a otras proteínas amiloides del cerebro. Por eso, los investigadores concluyeron que Aβ42 es altamente propenso a formar depósitos. Partículas sintetizadas de Aβ42 se fusionan entre sí a las pocas horas en el cerebro del animal, pero hace falta semanas para que Aβ40 se adhiera. La investigación más reciente ha mostrado que la proteína Aβ42 se dobla de tal manera que crea una "plantilla", estilo hoja plisada, que atrae químicamente a otras proteínas y que crecen juntas de manera cristalina como una bola de nieve surgida de una sola hojuela de hielo.

"Dotados ahora de un blanco potencial, muchos investigadores de la industria farmacéutica que quieren diseñar tratamientos para EA comenzaron a aplicarse a la consecución de esa meta, y el esfuerzo ha cambiado completamente las perspectivas de encontrar algo que pueda finalmente ayudar a nuestros pacientes", explica el Dr. Younkin.

Ahora se han encontrado más de 100 mutaciones en los tres genes que causan Alzheimer precoz, y todos aumentan la producción de Aβ42.

Del total de Aβ normalmente producido en los seres humanos, 5 a 20 por ciento es Aβ42. A medida que la gente envejece se forman pequeños números de placas y marañas. El riesgo de que estas lesiones causen la demencia aumenta con la edad. Se cree que la mitad de todas las personas de 85 años y más tienen Alzheimer en alguna de sus etapas. Los investigadores piensan que esta forma común de Alzheimer es desencadenada por una combinación de susceptibilidades genéticas normales y de otros daños, por ejemplo traumas en la cabeza o lesiones medioambientales desconocidas. Lentamente, Aβ40 y Aβ42 aumentan en el cerebro y comienzan a trastornar los pensamientos y recuerdos que definen las personas que somos.

Las Proporciones Predicen el Riesgo

El Dr. Younkin se sumó a un grupo central de investigadores y médicos de la Clínica Mayo que ya estaban colaborando para estudiar la biología básica de la enfermedad y los métodos de cuidar las personas que la padecen. Basados en el conocimiento de que Alzheimer es una enfermedad de marañas tau y de placas Aβ, estos científicos estaban desarrollando ya un ratón que espontáneamente produjera proteínas tau.

Los investigadores de la Clínica Mayo fueron los primeros en poner a punto genéticamente un ratón que expresara una mutación del gene que controla la producción de tau. En el 2000, ellos informaron en Nature Genetics que el ratón "tau" desarrolla el mismo tipo de marañas neurofibrilares observado en la demencia humana. En el 2001, el equipo de la Clínica Mayo puso a punto otro nuevo ratón, el primero que exhibía marañas y las dos formas de placa (Aβ40 y Aβ42). En la publicación Science, Michael Hutton, Ph.D., Dennis Dickson, M.D., Jada Lewis, Ph.D., Shu-Hui Yen, Ph.D., y Eileen McGowan, Ph.D. presentaron el modelo del ratón diciendo que es el mejor modelo animal posible para poner a prueba terapias orientadas a desacelerar o detener la neurodegeneración.

El ratón puesto a punto fortaleció la noción de que el desarrollo de marañas seguía al de las placas. La patología de las marañas fue más marcada en regiones donde las placas ocurrían, observa el Dr. Hutton, un neurobiólogo. Pero lo igualmente interesante era que estos ratones, que también desarrollaron placas, produjeron más tau que los ratones que presentaban una sola mutación tau. "Eso probó que hay una interacción entre tau y amiloide, y esa interacción es la que causa los déficits cognoscitivos", explica él.

Estos ratones Mayo se ofrecen, por apenas el costo de producirlos, a cualquier científico que estudie la enfermedad de Alzheimer. También están a la disposición de empresas farmacológicas a fin de ayudarles a probar si los fármacos en desarrollo pudieran reducir la producción de marañas y/o placas.

Los modelos de ratón ayudaron a proveer un descubrimiento revolucionario a los investigadores de la Clínica Mayo.

Médicos de los tres establecimientos de la Clínica Mayo han estado recogiendo sangre de miles de enfermos de Alzheimer y de otras personas que no tienen la enfermedad y que participan en estudios. La meta de esos médicos es determinar cómo la química sanguínea cambia a lo largo de los años (ver artículo asociado, Defining Alzheimer's disease risk with the help of thousands). Con el apoyo de los National Institutes of Health, ellos habían estado examinando el suero sanguíneo y buscando pruebas de los "marcadores" de proteína capaces de predecir qué personas pudieran desarrollar la enfermedad al hilo del tiempo. Uno de los marcadores es Aβ.

Aun cuando nadie sabe cuál es la función normal de Aβ, los investigadores de la Clínica Mayo encontraron que podía medirse en la sangre, y que los niveles de Aβ40 y Aβ42 variaban en personas que desarrollaban la enfermedad. Sin embargo, lo que ellos descubrieron por medio de este análisis los sorprendió, revela Neill Graff-Radford, M.D., director del Centro de Estudio de Trastornos de la Memoria en ADRC y director de un trabajo de análisis sanguíneo diseñado para predecir el riesgo de desarrollar Alzheimer.

"Los niveles de Aβ40 y Aβ42 en la sangre suben a medida que la persona envejece; sin embargo, Aβ42 se reduce en algunas personas", asegura él. Recurriendo a los ratones transgénicos, los investigadores encontraron que tan pronto las placas comenzaban a desarrollarse en el cerebro, los niveles de Aβ42 se reducían en la sangre y en el fluido raquídeo.

Los Drs. Graff-Radford y Younkin habían esperado que el envejecimiento y la sobreproducción de Aβ42 por razones genéticas – el insulto que conduce al desarrollo de Alzheimer – se reflejarían en las muestras de sangre. Pero sentados todos en una habitación, examinando las tablas reunidas por la estadística jefa Julia Crook, Ph.D., los investigadores experimentaron un clásico momento de "¡ajá!" Lo vieron; se dieron cuenta de que los niveles de Aβ42 habían caído porque la proteína estaba siendo absorbida por la rápida formación de placas. Y descubrieron que al mismo tiempo, los niveles de Aβ40 en el plasma habían seguido aumentado o bajando más lentamente que Aβ42.

Los Drs. Graff-Radford, Younkin y Crook encontraron que un bajo nivel de Aβ42 y un mayor nivel de Aβ40 en la sangre podían observarse de tres a cinco años antes de que ocurrieran los síntomas de la enfermedad. De estos datos, los investigadores de la Clínica Mayo sacaron una escala de proporciones para determinar cuándo los síntomas iban a comenzar: dos, cuatro u ocho a diez años.

"Este análisis de sangre refleja algunos de los riesgos presentados por quien va a desarrollar la enfermedad y cuándo la misma va a aparecer", observa el Dr. Graff-Radford. "El punto crítico es que finalmente pudiera ofrecernos una prueba predictiva".

El equipo de la Clínica Mayo continúa "siguiendo la pista de sangre" de 2.000 participantes en Rochester y de 1.000 en Jacksonville.

Pero los investigadores saben que si su prueba sanguínea de la proporción Aβ40/Aβ42 puede predecir en último término quién va a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, nadie tendrá interés en conocer su riesgo a menos que pueda hacerse algo para reducir ese riesgo.

Una píldora que mantiene alejada a Alzheimer

A finales de la década de 1990, el grupo de investigadores del Dr. Golde y otros investigadores descubrieron que los compuestos que inhiben la producción de Aβ inhiben de hecho Aβ40 más que Aβ42. Dado que Aβ42 parecía ser el verdadero culpable de Alzheimer, el Dr. Golde estaba convencido de que tendría éxito una búsqueda sistemática de los compuestos que reducen preferentemente Aβ42. Una labor de dos años no encontró, empero, tal compuesto.

Entonces en el 2000, el Dr. Golde y Eddie Koo, M.D., quien trabajaba en la Universidad de California en San Diego, revisaron varios fármacos antiinflamatorios no esteroides (nonsteroidal anti-inflammatory drug – NSAID) en altos grados de concentración. Para sorpresa de ellos encontraron que si bien algunos NSAID, como el naproxeno y la aspirina, no tenían efecto en Aβ42, otros, como el ibuprofeno y la indomethacina, sí lo tenían.

La importancia posible de este hallazgo era inmediatamente obvia, destaca el Dr. Golde. Estudios de poblaciones grandes habían insinuado que los usuarios de NSAID presentaban un menor riesgo de desarrollar Alzheimer. Aun cuando los científicos pensaron que estos NSAID podrían estar reduciendo la inflamación en el cerebro – y hay una buena cantidad de inflamación en un cerebro afectado por Alzheimer – los Drs. Golde y Koo se preguntaron si algo podría estar previniendo el desarrollo de Alzheimer inhibiendo selectivamente la producción de Aβ42.

Aún así, los Drs. Golde y Koo se dieron cuenta de que, independientemente de cómo los NSAID podrían estar reduciendo el riesgo de desarrollar Alzheimer, sería difícil llevar a cabo pruebas clínicas de NSAID en poblaciones que presentaran riesgo de Alzheimer o en las que ya padecieran la enfermedad. El uso a largo plazo de altas dosis de NSAID puede causar úlceras estomacales, deterioro renal y sangramiento gastrointestinal en cualquier persona, y esos efectos secundarios iban a ser todavía más dominantes en los ancianos. Por otra parte, si los NSAID estaban reduciendo Aβ42, el Dr. Golde sabía que se iban a necesitar dosis muy altas de NSAID para afectar decisivamente el riesgo de Alzheimer.

Esto quería decir que un compuesto capaz de reducir exitosa y significativamente Aβ42 debía ser uno que no tuviera esos efectos secundarios graves. Entonces, el primer NSAID que los Drs. Golde y Koo revisaron fue conocido como inhibidor COX2 porque se creía que era más seguro. (Los NSAID reducen la inflamación porque se dirigen a las enzimas conocidas como cyclooxygenases o COX, y los NSAID clásicos, como el ibuprofeno y la indometacina, inhiben no selectivamente los dos tipos de enzimas COX, COX1 y COX2.)

Pero para sorpresa de ellos nuevamente, los Drs. Golde y Koo encontraron que muchos inhibidores de COX2 tenían, de hecho, el efecto opuesto en Aβ42: en lugar de reducirlo lo aumentaban. Los investigadores ampliaron entonces su búsqueda para examinar más de cerca compuestos relacionados con los NSAID que son capaces de reducir Aβ42 pero que tuvieran como consecuencia una actividad COX muy reducida.

Entonces pusieron a prueba un compuesto llamado r-flurbiprofeno.

R-flurbiprofeno es el reflejo del fármaco inhibidor de COX s-flurbiprofeno, pero por ser estructuralmente distinto (de manera parecida a como las manos izquierda y derecha de una persona tienen la misma estructura general pero no pueden sobreponerse una sobre la otra) no inhibe las enzimas COX. El resultado era, finalmente, alentador: r-flurbiprofeno inhibía la producción de Aβ42 en las células y el cerebro de los ratones.

Dio la casualidad de que la empresa de biotecnología Myriad Genetics estaba poniendo a prueba r-flurbiprofeno para tratar el cáncer de la próstata porque el agente había mostrado, en estudios de ratones, que podía reducir el tamaño de los tumores. Armado con datos adicionales de que el r-flurbiprofeno reducía los niveles de Aβ en un modelo de ratón de Alzheimer y mejoraba los déficits cognoscitivos encontrados en ese modelo, los Drs. Golde y Koo fueron personalmente a la empresa de fármacos para alentarlos a poner a prueba r-flurbiprofeno en la enfermedad de Alzheimer.

Myriad Genetics aceptó, y en el 2006 la empresa informó los resultados de una prueba clínica de fase II sobre 207 personas levemente enfermas con Alzheimer. El estudio encontró que r-flurbiprofeno producía mejoras funcionales y cognoscitivas de entre 34 a 48 por ciento en enfermos que tomaron la dosis más alta, 1.600 miligramos diarios. "Y fue notablemente libre de peligros", dice el Dr. Golde. "Fue mejor tolerado por los seres humanos que por los ratones". Hubo también pruebas de que el fármaco no sólo mejoraba los síntomas, sino también desaceleraba el curso de la enfermedad, señala él. Los fármacos actualmente ofrecidos a los enfermos de Alzheimer sólo alivian los síntomas.

Basados en estos resultados, Myriad Genetics lanzó una prueba clínica de fase III entre 1.600 participantes en el verano del 2006. La empresa declaró dicho ensayo como el estudio controlado por placebo más grande que se haya emprendido de una medicina en proceso de investigación entre enfermos de Alzheimer. Los enfermos usarán r-flurbiprofeno (conocido como Flurizan) durante 18 meses.

El Dr. Golde, quien no está involucrado en estas pruebas, sospecha que r-flurbiprofeno mostrará algún beneficio, pero que pudieran ser mejores algunos agentes de diseño exclusivo más nuevos que reducen Aβ42. "Un fármaco más potente probablemente sería más efectivo, pero tomará mucho tiempo desarrollar un fármaco de segunda generación", dice él. "La belleza de r-flurbiprofeno es que puede estar en el mercado rápidamente".

El Dr. Golde enfatiza una nota preventiva. Le inquieta que por efecto de estos resultados, los enfermos de Alzheimer o quienes presenten riesgo de desarrollar la enfermedad pudieran decidir tomar altas dosis de un NSAID de venta directa que reduzca Aβ42, por ejemplo el ibuprofeno. Debido a los efectos secundarios asociados con el uso de los NSAID, esto podría ser bien dañino, dice él. Ciertamente, como no inhibe COX a niveles terapéuticos, el r-flurbiprofeno no es un NSAID, en tanto que flurbiprofeno sí lo es, agrega él.

Agentes que reducen Aβ42 pueden resultar ser "o bien un remedio milagroso o bien una farmacopea milagrosa", asegura él. Pudieran bajar Aβ42, reducir la inflamación y hacer cinco otras cosas de las que no sabemos nada".

Pero para los investigadores de la Clínica Mayo, el gran interrogante es si este compuesto o cualquier agente de tipo similar puede usarse mucho antes en personas juzgadas en peligro de desarrollar Alzheimer.

"Creo que Alzheimer será mucho más fácil de tratar si pudiéramos prevenir la acumulación de Aβ en el cerebro, algo que intentamos tratar una vez formadas las placas", indica el Dr. Golde. "Sabemos que las estatinas no trabajan muy bien si una arteria del corazón está 99 por ciento bloqueada, pero sí trabajan bien cuando las mismas se toman antes. Lo mismo se aplicaría a un fármaco diseñado para prevenir Alzheimer."

Si r-flurbiprofeno muestra sólido beneficios en la prueba clínica de fase III, el mismo podría ponerse a prueba como agente preventivo, dice el Dr. Golde. Pero agrega que esto "podría ser la prueba más costosa que se haya hecho jamás" porque tomaría décadas e involucraría a miles de personas. Sin embargo, el Dr. Golde y sus colegas clínicos comparten una meta común: llevar finalmente a cabo pruebas rentables de prevención.

Restableciendo la memoria a través de tau

Los investigadores de la Clínica Mayo están luchando también para prevenir más daños y reparar las lesiones existentes en personas que ya presentan síntomas de Alzheimer.

De paso, ellos están tratando de responder la pregunta que ha tenido perplejo al mundo que investiga Alzheimer: ¿hasta qué grado es Aβ responsable de la neurodegeneración observada en la enfermedad?

Nadie sabe lo que Aβ "normalmente" hace en el cerebro. "Ese es el mayor secreto en la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer" manifiesta el Dr. Caselli. "Quisiéramos saber qué papel desempeña".

Y nadie entiende de qué manera tau interactúa con Aβ.

Los investigadores de la Clínica Mayo saben mucho sobre tau: ayuda a estabilizar los microtúbulos que, cual caminos, se extienden a lo largo de los cuerpos de las neuronas. En el mundo de la neurobiología, tau es el gran jugador, responsable de aproximadamente 30 formas de neurodegeneración, entre ellas la demencia frontotemporal, la segunda forma más común de demencia después de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer es la única forma de demencia en la que Aβ está involucrado.

A medida que Alzheimer se desarrolla, la forma de las moléculas tau cambia en las neuronas. Comienzan a salir de los microtúbulos que habían apoyado una vez, y se unen en filamentos apareados y retorcidos. "La hipótesis es que Aβ estresa las neuronas, liberando cascadas de señales que afectan el estado fosforilatado de tau adherido a los microtúbulos, causando su liberación", dice el Dr. Hutton. Este proceso resulta ser tóxico para los microtúbulos, los cuales no pueden transportar la carga molecular requerida para mantener viva a la neurona.

"O bien los vías provistas por los microtúbulos se descomponen por pérdida de tau o tau se acumula en marañas que bloquean esas vías", conjetura él. "No tenemos prueba de que sean las marañas o la pérdida de tau lo que causa la muerte celular".

"Las marañas que vemos son un evento de fase final, en tanto que hay mucha acumulación de tau antes de que aparezcan esos bloqueadores de las vías", señala el Dr. Hutton. "En cualquier caso, el cerebro no puede resolver sin tau".

Debido a la conexión entre Aβ y la pérdida de tau, los investigadores de la Clínica Mayo creen que si Aβ es tratado antes de que se inicie el daño sufrido por tau, la progresión de la enfermedad pudiera prevenirse. "También sabemos que tau es responsable de la muerte neuronal, de manera que también hemos estado desarrollando maneras de prevenir la toxicidad de tau. Ésta pudiera causar una importante desaceleración de la enfermedad", dice el Dr. Hutton.

Entonces, los investigadores recurrieron otra vez a su ratón transgénico, que tiene un singular "conmutador" de encendido/apagado para controlar la expresión del gene mutante de manera que la enfermedad pueda estudiarse en etapas tempranas y tardías.

Durante estos experimentos, el grupo de la Clínica Mayo y sus colaboradores se quedaron pasmados al encontrar que podían revertir la patología de tau en las primeras etapas, y restablecer la memoria de los ratones que habían comenzado a desarrollar problemas cognoscitivos.

Pero a los investigadores les esperaba una sorpresa mayor aún, comenta el Dr. Hutton. "Lo asombroso, lo absolutamente increíble en realidad, es que cuando envejecimos a los ratones más – hasta el punto en que la patología era bastante grave – un montón de neuronas había muerto y el ratón no podía recordar ninguna de sus tareas – cuando operamos el conmutador, el ratón recobró bastante memoria".

Para el equipo de investigación, esto demostraba que Alzheimer es, potencialmente, un proceso reversible: si la deposición de Aβ no se detiene a tiempo, pudiera ser posible detener la degradación de tau y restablecer los nervios dañados. "Una vez contraída la enfermedad, la efectividad de la terapia Aβ pudiera ser limitada, de manera que esperamos que tau resulte ser un blanco más interesante", dice el Dr. Hutton. "Si podemos eliminar el bloqueo que obstruye los microtúbulos, el sistema podría quizá arrancar de nuevo y las neuronas regresar a su funcionamiento normal".

Según la Dra. Lewis, los estudios sugieren que la toxicidad comunicada a las neuronas por tau comienza antes de que se desarrollen las marañas. "Si es así, pudiéramos reparar ese proceso de manera que la neurona puede repuntar", dice ella.

Su logro fue informado en el 2005 en Science.

"Estos resultados sobre tau cambiaron nuestras ideas sobre las posibilidades de recuperarse de Alzheimer, y también sobre lo que causa la pérdida de la memoria en los enfermos en primer lugar", dice el Dr. Hutton. "Nuestros ratones perdieron entre 30 y 50 por ciento de las neuronas en partes del cerebro responsables de la función de la memoria. Pero, aún así, quedó un número suficiente de neuronas, de manera que la función de la memoria fue de hecho recuperable. Las neuronas comenzaron a trabajar de manera apropiada una vez que el proceso de la enfermedad se detuvo".

El Dr. Hutton señala que la investigación sobre tau tiene cinco a 10 años de atraso respecto a la de Aβ, y que el énfasis de los "tautólogos" de la Clínica Mayo es estudiar la manera como las marañas de tau trastornan los microtúbulos, así como la manera como el cerebro se recupera y elimina esas marañas. Lo que ellos encuentren puede aplicarse a todas las enfermedades de demencia en las que tau se halle involucrado – y esa es la mayoría, si no todas.

Los investigadores estaban usando también el ratón tau para poner a prueba pequeñas moléculas – desarrolladas ya para otras enfermedades – que pudieran impedir el cambio químico en la forma de tau. Un fármaco terapéutico pudiera ser diseñado para inhibir las moléculas involucradas en la fosforilación anormal de tau, y otro pudiera encontrar una manera de estabilizar los microtúbulos. Asombrosamente, un fármaco contra el cáncer, Taxol, actúa con vistas a esa meta, dice el Dr. Hutton, porque los microtúbulos estables no pueden dividirse – lo que necesita hacer un cáncer. Él está trabajando con una empresa farmacéutica para ver si ese tratamiento de cáncer pudiera producir resultados en la enfermedad de Alzheimer.

Todo en los Genes

Muchas enfermedades resultan de la mezcla única de genes en la persona – las variaciones que fluyen a través de las generaciones por efecto de las combinaciones de óvulos y esperma. Y dado el progreso logrado por la ciencia en descodificar el genoma humano, el Dr. Younkin está convencido de que algún día cercano los investigadores tendrán un plano de todos los genes que eleven el riesgo de desarrollar Alzheimer en la persona, incluso si es un poquito aquí y allá.

"En el mundo de la genética compleja, es una época muy interesante", subraya el Dr. Younkin. Él forma parte de un grupo de científicos de cuatro instituciones que acaban de informar que han localizado el 14vo gene que tiene una asociación estadísticamente significativa con la enfermedad de Alzheimer.

En un número de enero del 2007 de Nature Genetics publicado en línea, los investigadores informaron un nuevo gene llamado SORL1 (sortilin-related receptor). Encontraron que las personas que heredan ciertas variaciones de SORL1 parecen tener un mayor riesgo de desarrollar la forma de Alzheimer de inicio tardío. Aunque no han identificado las variaciones exactas, los investigadores conectaron el gene con la enfermedad en seis grupos diferentes de personas, y encontraron que los caucásicos enfermos de Alzheimer presentaron una variación en una zona de la secuencia del gene, en tanto que los afroamericanos, hispanos y un grupo de árabes enfermos con Alzheimer presentaron variaciones en un lugar diferente. El análisis incluyó a casi 7.000 personas, de las cuales aproximadamente la mitad tenía la enfermedad.

En estudios de cultivo celular, los investigadores encontraron que reduciendo la cantidad de la proteína SORL1 aumentaba la producción de Aβ en las células.

Aun cuando SORL1 probablemente resulte ser un factor menor en la enfermedad de Alzheimer en general, reunir a todos los jugadores pudiera proveer en último término las piezas faltantes del rompecabezas que resuelva la enfermedad, conjetura el Dr. Younkin.

"Alzheimer es una magnífica enfermedad para hacer genética porque hay indicaciones claras de que una persona tiene la enfermedad, lo que hace posible probar el ADN y ARN de esa persona", dice él. Esos genes nunca cambian, de manera que perfilar más de 300.000 variaciones funcionales heredades en los aproximadamente 30.000 genes de cada persona puede definir la compleja firma genética de la enfermedad de Alzheimer, explica él.

"Ahora podemos ver la diferencia en las variantes genéticas de una persona con Alzheimer y otra que no la tiene. Un análisis de ese tipo tomaría sólo unos días", dice el Dr. Younkin. "Si podemos encontrar esas variaciones en miles de personas, pudiéramos comenzar a ver qué genes desempeñan papeles importantes en la enfermedad de Alzheimer, y esos genes pudieran ser blancos de novedosos agentes terapéuticos".

"Es posible hacer todo eso, lo cual es maravilloso", asegura él, pero agrega que si bien la Clínica Mayo está haciendo esos análisis con los miles de pacientes atendidos por la institución en sus tres establecimientos, podría ser necesario involucrar a muchas personas más.

A pesar de que la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer ha avanzado en los últimos 20 años, los investigadores de la Clínica Mayo dicen que conviene tener cautela sobre las perspectivas futuras de los revolucionarios fármacos de esta década o incluso de la siguiente. El Dr. Petersen expresa esta vacilación. "Hay un millón de estudios que describen cómo las cosas podrían ocurrir, y tienen sentido, pero no sabemos si son ciertos", dice él. "No debemos prejuzgar".

Aún así, no ha habido un mejor momento o una perspectiva más brillante para los investigadores de la enfermedad de Alzheimer que pasan toda su carrera profesional tratando de encontrar una respuesta a esta enfermedad – una de las más devastadoras. "Antes había mucha fe y no mucha ciencia. Parecía que uno estaba llevando a cabo una investigación detectivesca sobre el asesino de Alzheimer usando cinceles y martillos para ir extrayendo indicios profundamente enterrados", comenta el Dr. Golde.

"Ahora tenemos las herramientas científicas y las máquinas refinadas que nos permiten ser mucho más productivos y resolver progresivamente este misterio", afirma él. "Es un siglo nuevo".

RECUADRO

Definiendo el riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer con la ayuda de miles

Por mucho que los investigadores de todo el mundo están apostando que las pegadizas placas hechas de amyloid beta (Aβ) cumplen el papel del villano central en la enfermedad de Alzheimer, todos los investigadores saben que hay personas cognitivamente normales que, durante una autopsia, presentan un cerebro lleno de placas.

Estas personas pudieran no ser tan sensibles a los efectos tóxicos de Aβ como otras personas, especulan algunos científicos.

Pero realmente, los científicos no pueden explicarlo.

Por eso, los investigadores de la Clínica Mayo de Minnesota, la Florida y Arizona están inscribiendo a miles de personas, incluso a pacientes que no tienen problemas de memoria, personas con leve deterioro cognoscitivo y pacientes que tienen la enfermedad para participar en lo que colectivamente es una de las campañas de investigación epidemiológica sobre la enfermedad de Alzheimer más grandes del país.

En Rochester, que se halla en el Condado Olmsted de Minnesota, más de 2.000 residentes de 70 a 89 años han sido seleccionados al azar y se han inscrito. Y en Scottsdale (Arizona), 600 adultos asintomáticos cincuentones y sesentones se inscribieron para tratar de definir el "envejecimiento normal". En Jacksonville (Florida), más de 1.000 personas, entre ellas más de 350 afroamericanos están participando. Centenares de enfermos de Alzheimer tratados en los 3 establecimientos de Mayo están participando también.

Con la generosa autorización de los participantes, los investigadores están recogiendo rutinariamente muestras de sangre para definir los perfiles genéticos y buscar cambios en la química de la sangre, incluyendo las proteínas que flotan corriente abajo desde el cerebro.

"Queremos reunir toda esa información para crear una ecuación predictiva que pueda determinar el riesgo de que una persona desarrolle la enfermedad de Alzheimer", subraya Ronald Petersen, M.D., Ph.D., director del Alzheimer's Disease Research Center de la Clínica Mayo. "Toda la idea es regresar el proceso de detección de la enfermedad a etapas cada vez más tempranas".

Tal caracterización biológica pudiera ayudar también en el esfuerzo por desarrollar y probar fármacos terapéuticos, dice él. "Si hemos aclarado quién tiene más probabilidad de desarrollar la enfermedad, podemos asignar el tratamiento de manera apropiada", señala.

Gran parte de la sangre recogida por la Clínica Mayo en Rochester y Scottsdale es compartida con los investigadores de la Clínica Mayo en Jacksonville. "El diálogo cruzado entre estos tres centros está realmente avanzando la ciencia sobre la enfermedad de Alzheimer", asegura Richard Caselli, M.D., quien dirige la investigación sobre Alzheimer en la Clínica Mayo de Scottsdale.

Los pacientes pasan también pruebas cognoscitivas periódicas, y muchos de ellos ofrecen participar en muchos estudios diferentes de diagnóstico gráficos. Basados en los trabajos pioneros de diagnóstico gráfico realizados por Clifford Jack, M.D., en Rochester, los pacientes pueden ser sometidos a MRI (magnetic resonance imaging) para examinar la estructura del cerebro, incluso los cambios de volumen de la sustancia blanca y los indicios de daño vascular; espectroscopia MR para evaluar los procesos químicos; MRI funcional para examinar la reacción del cerebro a los estímulos; PET (positron emission tomography) y exploración PET de la glucosa para examinar los aspectos funcionales de desempeño; y la modalidad más nueva, el diagnóstico gráfico amiloide, que puede proveer un cuadro de la deposición amiloide en el cerebro. La investigación del Dr. Jack ha formado la base de una subvención de $60 millones por cinco años, financiada por una asociación de la industria y el National Institute on Aging, a fin de estudiar estas técnicas en todo el país, según el Dr. Petersen.

A través de estos estudios, el Dr. Petersen espera que los doctores puedan dar respuestas a las personas que están preocupadas por la posibilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer – algo que nadie ha podido hacer jamás.

"Tener una ecuación predictiva nos permitirá decir: 'Usted tiene cierta probabilidad de desarrollar Alzheimer'", dice él. Y si la probabilidad es alta, y si la terapia es riesgosa o cara, esta información pudiera ayudarnos a determinar cómo intervenir".

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