Pesquisadores da Clínica Mayo descobrem que mutações no gene progranulina causam demência frontotemporal

27 de Julho de 2006

JACKSONVILLE, Flórida ─ Pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, junto com seus colegas da Universidade de British Columbia e da Universidade de Manchester, descobriram que mutações no gene progranulina causam demência frontotemporal (DFT). O trabalho dos pesquisadores, publicado na edição online da revista Nature de 16 de julho, indica que a função da progranulina desempenha um papel importante, mas não reconhecido anteriormente, na sobrevivência dos neurônios.

A progranulina é um tipo de proteína conhecida como fator de crescimento. O excesso de produção da progranulina tem sido associado com o câncer. Assim, o gene que codifica a progranulina não era uma opção óbvia para se fazer o seqüenciamento, na busca de mutações que causam doenças neurodegenerativas. No entanto, os pesquisadores decifraram um enigma genético, que já durava dez anos, ao descobrir que mutações no gene explicam um grande número de casos de DFT na América do Norte e na Europa.

Segundo os pesquisadores, as mutações podem se iniciar nas pessoas tão precocemente, como em torno dos 50 anos, quanto tardiamente, ao redor dos 90 anos. Apenas uma coisa é praticamente certa: quem quer que desenvolva uma mutação do gene progranulina irá desenvolver uma demência frontotemporal em algum momento de sua vida, se viver o suficiente.

A DFT, a segunda forma mais comum de demência (depois da doença de Alzheimer), é um conjunto de distúrbios cerebrais, que afetam os lobos frontal e temporal do cérebro, que controlam a personalidade e a fala. A doença pode afetar uma dessas funções ou as duas. Quando ela ocorre, os pacientes podem apresentar um comportamento apático ou desinibido e uma perda progressiva da autoconsciência. Eles também podem perder a habilidade de juntar palavras para formar frases coerentes. A capacidade de falar se reduz e os pacientes podem ficar mudos. Entretanto, os pacientes podem manter a memória até um estado mais avançado da doença. Essa é uma característica que diferencia a DFT da doença de Alzheimer - na Alzheimer, a memória fica prejudicada bem mais cedo.

Em 1996, os pesquisadores associaram, pela primeira vez, a causa genética da DFT ao cromossomo 17. Em 1998, o neurologista Michael Hutton, da Clínica Mayo, e outros pesquisadores descobriram mutações num gene do cromossomo 17 que codifica a proteína tau. Os pesquisadores descobriram que as mutações nesse gene haviam causado a doença em muitos pacientes, cujas famílias têm uma história de DFT. Mas não em todos: muitos outros pacientes, também de famílias afetas pela DFT, com um vínculo genético com o cromossomo 17, não haviam desenvolvido a tal mutação. Assim, os pesquisadores continuaram a caça por um gene ou por genes culpado(s) pelo problema. "Era como procurar por duas agulhas num mesmo palheiro; mas você não iria saber que devia procurar por uma segunda agulha até descobrir a primeira", diz Hutton.

O neurologista da Mayo liderou um grupo de colaboradores da Clínica Mayo, da Universidade de British Columbia e do Vancouver Coastal Health Research Institute, de Vancouver, Canadá, e ainda da Universidade de Manchester, no Reino Unido. Eles analisaram mais de 80 genes próximos do gene tau (com vínculos com o cromossomo 17) em membros de uma grande família canadense, estivessem afetados ou não pela DFT. Mas não encontram nada; isto é, nenhuma mutação causadora da doença. Entretanto, quando fizeram o seqüenciamento do gene progranulina, localizado na mesma região genética, eles finalmente encontraram a primeira mutação. Análises subseqüentes em mais 42 famílias com casos de DFT identificaram um total de nove mutações diferentes no gene progranulina. Todas essas mutações eliminam, com eficiência, uma cópia do gene e, portanto, sua capacidade de produção direta de progranulina (Seqüenciamento genético é o processo de determinação da ordem das quatros bases do DNA. Cada um dos cerca de 30 mil genes humanos tem a sua ordem única).

"O que descobrimos é um pouco diferente do que sabíamos sobre outras doenças neurodegenerativas comuns", diz Hutton. "O que observamos, nesta pesquisa, é que a perda de progranulina é o que causa a doença". Outras doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e mesmo a DFT causada por mutações do gene tau, caracterizam-se pela acumulação de proteínas específicas da doença dentro das células sobreviventes do cérebro. "Nesta pesquisa, observamos uma situação oposta: uma cópia do gene é eliminada pela mutação e, portanto, temos menor produção de progranulina, o que é suficiente, por si só, para causar a doença", diz o neurologista.

As mutações não somente revelam o mecanismo que causa a doença. Elas também apontam para o potencial de cura. "A reposição da progranulina é o método terapêutico óbvio", afirma Hutton. Isso poderá ser possível através da terapia genética. Ou, ao entender o processo que regula a expressão da progranulina, os pesquisadores podem encontrar maneiras de aumentar a produção, a partir da cópia sobrevivente do gene.

Há muitos fatores de crescimento, necessários para a função neuronial. E, apesar de Hutton e seus colegas ainda não saberem que papel a progranulina exerce na função normal dessas células do cérebro, essa descoberta indica que podem existir outros distúrbios, tal como a doença de Lou Gehrig (esclerose lateral amiotrófica), na qual a perda de certas proteínas do tipo fator de crescimento pode, realmente, resultar na doença.

O laboratório de Hutton começou a pesquisar se a variabilidade normal no gene progranulina pode ter alguma influência no risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer ou da doença de Parkinson, por causa de seu aparente papel na função neuronial. "Se você tem uma variante particular, comum no gene progranulina, por acaso isso significa que você está protegido contra o desenvolvimento da doença de Alzheimer ou que seu risco é menor porque seus neurônios tem maior capacidade de resistir o tipo de dano a que estão sujeitos com a acumulação de beta-amilóide?", ele pergunta (a proteína beta-amilóide é a principal componente das placas senis - ou placas neuríticas - que se desenvolvem nas células do cérebro de pessoas com doença de Alzheimer).

Os autores que contribuíram para a publicação desse trabalho na Nature são: Matt Baker, Jennifer Gass, Rosa Rademakers, Jennifer Adamson, Ashley Cannon, Stacey Melquist, Dennis Dickson, Zdenek Berger, Jason Eriksen, Todd Robinson, Cynthia Zehr, Chad A. Dickey, Richard Crook, Eileen McGowan, Mike Hutton, todos do Departamento de Neurociências da Faculdade de Medicina da Clínica Mayo; Bradley Boeve, do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Clínica Mayo; Ian R. Mackenzie, do Departamento de Patologia da Universidade de British Columbia; Caroline Lindholm, A. Dessa Sadovnick, Howard Feldman, da Divisão de Neurologia da Universidade de British Columbia; Emily Dwosh, do Departamento de Genética Médica da Universidade de British Columbia; Stuart M. Pickering-Brown, Sara Rollinson, da Divisão de Laboratório e Medicina Regenerativa do Departamento de Medicina da Universidade de Manchester; e Julie Snowden, Anna Richardson, David Neary, David Mann, do Centro de Neurociências Clínicas da Universidade de Manchester.

Um segundo trabalho, de pesquisadores da Universidade de Antuérpia, na Bélgica, descrevendo descobertas similares, também foram publicados pela Nature.

A pesquisa liderada pelo neurologista da Clínica Mayo foi financiada pelo Instituto Nacional do Envelhecimento, pela Fundação Mayo e pelo "Robert and Clarice Smith Fellow Program".

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