Un estudio en colaboración con la Mayo Clinic logra descubrir por qué algunas reparaciones del ADN fallan

3 de octubre de 2005

ROCHESTER, Minnesota - Los investigadores de la Mayo Clinic han descubierto los mecanismos internos de un defecto en el proceso de reparación del ADN y son los primeros en explicar por qué no se corrigen ciertas mutaciones en las células. Este hallazgo adquiere importancia dado que la inestabilidad genética y la acumulación de mutaciones conducen a enfermedades. Este descubrimiento puede dar lugar a diversas formas de corrección a dicho proceso y así evitar la enfermedad de Huntington y algunos tipos de cáncer de colon.

El equipo de la Mayo descubrió que bajo ciertas condiciones, una proteína clave no es capaz de reconocer una forma específica de ADN que es imprescindible para poder iniciar el proceso de reparación mediante el reclutamiento de proteínas adicionales. Los resultados fueron presentados en una edición reciente de Nature Structural and Molecular Biology. (http://www.nature.com/nsmb/journal/v12/n8/pdf/nsmb965.pdf). Al no iniciarse la reparación, el mecanismo defectuoso puede propiciar enfermedades cerebrales hereditarias e incapacitantes, entre ellas la enfermedad de Huntington, que provoca el desgaste de algunas células nerviosas en el cerebro.

La enfermedad de Huntington afecta a 30.000 adultos en los Estados Unidos y otros 150.000 estadounidenses pueden encontrarse en riesgo de contraerla. La ataxia de Friedreich es otra enfermedad neurodegenerativa que quizás algún día pueda tener un tratamiento en base a este hallazgo, como se logró con una forma hereditaria de cáncer de colon (cáncer de colon no poliposo hereditario).

"Las enfermedades hereditarias neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington no tienen cura ni cuentan con una terapia efectiva", afirma la doctora Cynthia McMurray, bióloga molecular de la Mayo Clinic e investigadora principal del estudio. "Ya que la mutación inicia la codificación de la proteína tóxica defectuosa, consideramos probable que un esfuerzo capaz de lograr detener los pasos que conducen a la mutación, posiblemente detendrá el avance de la enfermedad".

Relevancia de la investigación

La identificación de este defecto de reparación es importante para la creación de nuevas terapias enfocadas al tratamiento de la enfermedad de Huntington y otras. Un comentario que acompaña al artículo de la revista (www.nature.com/nsmb/journal/v12/n8/pdf/nsmb0805-635.pdf) agradece el aporte esclarecedor del trabajo de la Mayo con respecto al problema de la expansión anormal del ADN dentro de una célula, que parece ser la condición subyacente que conduce al defecto en la reparación. El comentarista menciona que el hallazgo contribuye con "los primeros indicios para la comprensión del fenómeno de expansión", y que lo significativo es que dicha "expansión de repeticiones simples de ADN, principalmente triples, parece ser la responsable de un número cada vez mayor de desórdenes hereditarios en seres humanos".

La Dra. McMurray afirma que el próximo paso es lograr una mejor comprensión del mecanismo que causa el problema. "En búsqueda de ese objetivo, estamos analizando el mecanismo molecular por el que la función abortiva de esta enzima reparadora atenúa su proceso normal de reparación", comenta. "Esta información resulta crucial para comprender cómo diseñar nuevos fármacos u otras intervenciones que ayuden al paciente".

Un día en la vida del ADN

Desde las bacterias hasta los seres humanos, las células han desarrollado medios sofisticados de reparación de defectos en el ADN debidos a una variedad de causas que van desde el estrés ambiental hasta errores inherentes de copiado. La reparación es necesaria para evitar la acumulación de mutaciones que puedan causar enfermedades. Por lo tanto, la reparación constituye una parte normal de un día en la vida del ADN. A medida que las células van creciendo y dividiéndose, las rutas de reparación de errores de apareamiento son las responsables de identificar los patrones de crecimiento anormales y de reparar irregularidades específicas en el ADN.

En el lugar incorrecto en el momento incorrecto

El grupo de la Dra. McMurray estudió la proteína Msh2-Msh3 específica, reparadora de errores de apareamiento y encontraron una paradoja: en vez de ayudar a reparar el defecto del ADN, bajo ciertas condiciones, la Msh2-Msh3 en realidad dañaba la célula. Esto ocurrió cuando dicha proteína llegó al lugar incorrecto en el momento incorrecto y se unió a una porción específica del ADN (triplete CAG). Esta unión accidental al triplete CAG alteró la actividad bioquímica de la Msh2-Msh3. Este cambio en la actividad bioquímica impulsó a su vez la expansión del ADN en lugar de la reparación y cambió la función de la Msh2-Msh3 de amiga del ADN a enemiga, al no permitir la reparación del ADN dañado. Sin la reparación del ADN la acumulación de mutaciones conduce a la enfermedad.

Colaboración y apoyo económico

Además de la Dra. McMurray, el equipo de investigación de la Mayo Clinic incluye a la Dra. Bárbara Owen, a Maoyi Lai y a John Badger, II. Otros miembros del equipo son: los doctores Zungyoon Yang y Jeffrey Hayes de la Universidad de Rochester, Rochester, Nueva York; los doctores Maciez Gajek y Teresa Wilson de la Universidad de Maryland en Baltimore; el Dr.Winfried Edelmann del Albert Einstein College, Bronx, Nueva York y el Dr. Raju Kucherlapati, de la Facultad de Medicina de Harvard. El trabajo fue patrocinado mediante donaciones de los Institutos Nacionales de Salud.

La Mayo Clinic, a través de un enfoque dedicado a las necesidades individuales de los pacientes, proporciona servicios de diagnóstico y tratamiento en cada sub-especialidad en sus instalaciones de Rochester en Minnesota, Jacksonville en Florida y Phoenix y Scottsdale en Arizona.

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