El síndrome de Eisenmenger es, con mayor frecuencia, una complicación de un orificio entre dos cavidades del corazón. Aquí, un orificio entre las principales cavidades de bombeo del corazón (comunicación interventricular) provoca un aumento del flujo sanguíneo a las arterias de los pulmones. Con el tiempo, esto hace que los vasos sanguíneos se vuelvan más rígidos y estrechos, lo que aumenta la presión en las arterias de los pulmones. Este aumento de la presión hace que las paredes de la cavidad inferior derecha del corazón (ventrículo derecho) se engrosen (hipertrofia).
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